Drosophila melanogaster come modello per la Sclerosi Laterale Amiotrofica: Caratterizzazione molecolare del mutante Tbph (TDP43) e uso della Safinamide come possibile approccio terapeutico

Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS) is a neurodegenerative disease characterized by progressive neuromuscular damage, resulting in the development of voluntary skeletal muscle weakness, motor disability, and behavioral and cognitive changes. Among the genetic alterations that lead to the development of ALS, mutations in the TDP-43 gene have been linked to clinical symptoms. It encodes the RNA-binding protein TDP-43, a conserved and ubiquitously expressed nuclear factor, whose dysfunctions have been linked to various alterations, including changes in synaptic transmission. Drosophila melanogaster presents itself as a versatile model for the study of several human diseases, including ALS, since its Tbph gene is the orthologue of the human TDP-43 gene. In fact, previous studies have shown that gene alterations in Tbph reproduce the clinical phenotype of ALS with alterations in the morphology of presynaptic terminals at neuromuscular junctions, in locomotor capacity and in the lifespan of the organism. This project aims at the molecular characterization of the Tbph mutant and the evaluation of a possible therapeutic approach, the administration of Safinamide, a drug previously approved for the treatment of motor alterations and as an adjunctive therapy to levodopa in patients with Parkinson's disease.

La Sclerosi Laterale Amiotrofica (SLA) è una malattia neurodegenerativa caratterizzata da un progressivo danno neuromuscolare, con conseguente sviluppo di debolezza della muscolatura scheletrica volontaria, disabilità motoria e cambiamenti comportamentali e cognitivi. Tra le alterazioni genetiche che portano allo sviluppo della SLA, mutazioni nel gene TDP-43 sono state collegate alla sintomatologia clinica. Esso codifica per l’RNA-binding protein TDP-43, un fattore nucleare conservato ed espresso in modo ubiquitario, le cui disfunzioni sono state correlate a varie alterazioni, tra cui cambiamenti nelle trasmissioni sinaptiche. La Drosophila melanogaster si presenta come un modello versatile per lo studio di diverse malattie umane, tra cui la SLA, poiché il suo gene Tbph è l'ortologo del gene TDP-43 umano. Infatti, studi precedenti hanno dimostrato come alterazioni geniche in Tbph riproducano il fenotipo clinico della SLA con alterazioni nella morfologia dei terminali presinaptici a livello delle giunzioni neuromuscolari, nella capacità locomotoria e nella durata di vita dell’organismo. Questo progetto ha come obiettivo la caratterizzazione molecolare del mutante Tbph e la valutazione di un possibile approccio terapeutico, la somministrazione della Safinamide, un farmaco precedentemente approvato per il trattamento delle alterazioni motorie e come terapia aggiuntiva alla levodopa in pazienti portatori della malattia di Parkinson.