Studio degli effetti di derivati del 2-(fenilammino)-7,8-diidrochinazolin-5(6H)-one su Tau e altre proteine coinvolte nella malattia di Alzheimer ​

La malattia di Alzheimer (AD) è una patologia di natura neurodegenerativa, irreversibile e progressiva, e rappresenta la principale causa di demenza nell’anziano. Si manifesta con declino della memoria, del pensiero e del linguaggio, alterazioni della personalità, disorientamento e confusione. Questa perdita delle capacità cognitive interferisce con la vita e le attività quotidiane della persona, rendendo l’individuo incapace di portare a termine le comuni attività quotidiane. Ci sono molti fattori di rischio che giocano un ruolo importante nella patologia quali la genetica, lo stile di vita e i fattori ambientali. Mentre alcuni fattori di rischio, come l’età e la familiarità, sono immutabili, altri possono essere modificati al fine di ridurre, potenzialmente, il rischio di declino cognitivo della persona o la progressione della malattia. A livello macroscopico la patologia è caratterizzata da atrofia della corteccia cerebrale, allargamento dei ventricoli laterali e atrofia dell’ippocampo. A livello microscopico, i principali marcatori della malattia di Alzheimer sono le placche intracellulari di β-amiloide e i grovigli neurofibrillari extracellulari costituiti da uno stato di aggregazione della proteina Tau in forma iperfosforilata. Le placche di β-amiloide e i grovigli neurofibrillari sono ritenuti responsabili della neurodegenerazione e della morte neuronale che si osserva nell’Alzheimer. A questa tossicità può contribuire anche un aumento dello stress ossidativo. Questo progetto di tesi si inserisce all’interno di un progetto più ampio relativo allo studio degli effetti cellulari di alcuni analoghi eteropoliciclici del 2-(fenilammino)-7,8-diidrochinazolin-5(6H)-one su proteine marcatori della AD. In particolare, in studi precedenti si era dimostrata da parte di alcuni di questi derivati una potente e selettiva attività inibitoria nei confronti della monoamminoossidasi B e un effetto inibitorio, seppure di intensità inferiore, anche sulla chinasi GSK3β, coinvolta nel processo fosforilativo di Tau. Inoltre, analisi condotte utilizzando estratti citoplasmatici di cellule SH-SY5Y, avevano rivelato una diminuzione del segnale anticorpale di Tau a livello citoplasmatico, accompagnata da un suo aumento a livello dei microtubuli. Sulla base di queste osservazioni si era pertanto ipotizzato che i derivati in esame andassero ad alterare l’equilibrio tra la quota citoplasmatica e quella associata ai microtubuli. Il lavoro svolto in questo progetto di tesi si è posto l’obiettivo innanzitutto di confermare e approfondire quanto precedentemente osservato sia mediante tecniche di western-blotting che utilizzando tecniche di microscopia a fluorescenza con anticorpi anti-Tau opportuni. Si è cercato, inoltre, di ampliare il campo di ricerca andando a indagare eventuali effetti di questi composti anche a livello di altre proteine correlate a Tau o più in generale al processo neurodegenerativo.