Effetto della mutazione G2019S di LRRK2 sullo spreading di alfa-sinucleina in un modello murino di malattia di Parkinson

La mutazione G2019S nel gene LRRK2 rappresenta una delle principali cause genetiche della malattia di Parkinson, una patologia neurodegenerativa caratterizzata dalla presenza di corpi di Lewy, costituiti principalmente da aggregati di α-sinucleina. Questo studio ha indagato l’interazione tra la mutazione G2019S e la diffusione della patologia da α-sinucleina utilizzando topi G2019S knock-in (KI) e controlli wild-type (WT) di 3 mesi sottoposti a iniezione intrastriatale di fibrille preformate (PFF) di α-sinucleina o tampone fosfato salino (PBS) come controllo. Le analisi immunoistochimiche hanno evidenziato un aumento significativo della fosforilazione dell’α-sinucleina a livello del residuo serina 129 (Ser129) nella sostanza nera compatta (SNc) dei topi KI iniettati con PFF rispetto ai WT sottoposti allo stesso trattamento. Inoltre, sempre nella sostanza nera compatta, il segnale del trasportatore della dopamina (DAT) è risultato più elevato nel genotipo KI. I neuroni positivi per la tirosina idrossilasi (TH) sono risultati in numero significativamente inferiore nelle SNc ipsilaterali dei topi iniettati con PFF rispetto a quelli con PBS, mentre l’intensità totale del segnale TH, normalizzata per il numero di nuclei totali, è risultata inferiore nel genotipo KI rispetto al WT. Inoltre, l’iniezione intrastriatale di PFF di α-sinucleina non è associata ad attivazione microgliale nella SNc. Questi risultati offrono nuovi spunti per comprendere il legame tra predisposizione genetica e accumulo di α-sinucleina nei meccanismi patogenetici della malattia di Parkinson. Ulteriori analisi sono in corso per approfondire la rilevanza patologica di questi cambiamenti.