Analisi dell’effetto di venglustat nel modello di paraplegia spastica SPG11

SPG11 è una delle più di 90 forme di paraplegia spastica ereditaria (HSP), una patologia neurodegenerativa caratterizzata da degenerazione del tratto corticospinale che causa deficit locomotori e cognitivi nei pazienti affetti. Attualmente l’unica terapia disponibile è quella sintomatica. SPG11 è causata da mutazioni di Spatacsina, proteina endolisosomiale coinvolta nelle prime fasi della riformazione autofagica lisosomiale (ALR), un processo in cui dalle membrane autolisosomiali si riformano nuovi lisosomi. Mutazioni SPG11 provocano il blocco dell’ALR e accumulo di lipidi, tra cui gangliosidi, nei lisosomi. Due recenti studi hanno dimostrato che il trattamento con miglustat e venglustat, inibitori della glucosilceramide sintasi, enzima coinvolto nella sintesi di gangliosidi, riduca l’accumulo di lipidi lisosomiali in neuroni primari di topi Spg11-/-. Inoltre venglustat è in grado di migliorare la capacità locomotoria di topi knock-out di Spg11. Tuttavia, in un clinical trial per SPG11, miglustat ha accelerato il decorso della patologia e peggiorato i sintomi causando il drop out dei pazienti. Nel nostro laboratorio, miglustat è stato precedentemente testato sul modello knock-out di SPG11 di Drosophila, dimostrando che non migliora la funzionalità lisosomiale e non riattiva l’ALR, inoltre è stato confermato anche in Drosophila l’effetto negativo sulla performance locomotoria, come nell’umano. Per questo l’obiettivo di questo progetto di tesi è quello di testare venglustat nel modello di SPG11 di Drosophila, valutarne l’effetto, analogamente e metterlo a confronto con miglustat. In particolare, ci siamo proposti di valutarne l’effetto a livello del processo di ALR e sulla performance locomotoria.