Il ruolo del recettore dell'inositolo 1,4,5-trifosfato nella malattie multisistemiche

I geni per il recettore dell’inositolo 1,4,5-trifosfato (IP3) di tipo 1 (ITPR1), di tipo 2 (ITPR2) e di tipo 3 (ITPR3) codificano per il recettore IP3 (IP3R), che ha una funzione chiave nel rilascio di calcio intracellulare. Si riporta che, in quattro pazienti non imparentati, un'identica variante de novo di ITPR3 - MN_002224.3:c.7570C>T, p.Arg2524Cys - causa, attraverso un effetto dominante negativo, un complesso disturbo multisistemico con immunodeficienza. Questo comporta un'omeostasi del calcio difettosa, un malfunzionamento mitocondriale, una linfopenia CD4+, una quasi assenza di cellule CD4+ e CD8+ naïve, un aumento delle cellule della memoria e un repertorio TCR distinto. Il difetto del calcio è stato studiato utilizzando le cellule di Jurkat knock-in. La mutagenesi sito-diretta ha mostrato la tendenza di Arg2524 a qualsiasi cambiamento amminoacidico. Nonostante tutti i pazienti presentassero una grave immunodeficienza, mostravano anche delle implicazioni multisistemiche variabili, tra cui displasia ectodermica, malattia di Charcot-Marie-Tooth, bassa statura e insufficienza midollare. In conclusione, a differenza delle carenze di ITPR1-3 che portano a fenotipi ristretti, principalmente neurologici, una variante dominante ricorrente di ITPR3 porta a una malattia multisistemica, definendo un ruolo unico per IP3R3 nel complesso tetramerico IP3R.