Studio di complessi antitumorali di Platino(II) che inducono morte cellulare immunogenica

Fin dagli anni ‘70 con l’approvazione del cisplatino come agente antitumorale da parte della Food and Drug Administration (FDA), i complessi di platino(II) rappresentano la classe di farmaci più utilizzata per il trattamento di diverse neoplasie. Sebbene, tradizionalmente, la chemioterapia sia associata a effetti immunosoppressivi, recenti studi dimostrano che alcuni agenti terapici possono stimolare il sistema immunitario, risultando nel ripristino dell’immunosorveglianza. Un meccanismo chiave di immunostimolazione mediato da suddetti chemioterapici è la morte cellulare immunogenica (ICD). Diversi studi hanno evidenziato una correlazione tra la struttura chimica dei complessi e la loro attività antitumorale, mostrando, da una parte, come la variazione del legante non uscente può influenzare la potenza di azione e, dall’altra, che la sostituzione del legante uscente non ha ripercussioni sull’operato, se non sulla tossicità. Come appurato dal confronto tra cisplatino e oxaliplatino, la sostituzione del legante inerte incide sulla farmaco-resistenza. Osservando il comportamento dimostrato dai derivati dell’oxaliplatino negli studi preclinici, si evince come piccole differenze nella struttura chimica potrebbero avere un impatto decisivo sull'induzione di effetti immuno-correlati. Attualmente la ricerca si concentra sulla sintesi di induttori di ICD di tipo II che possiedono maggiori capacità immunoterapiche. Tra le nuove proposte si trovano i complessi di platino(II) che presentano derivati del legante NHC i quali consentono diversificazione strutturale fornendo una vasta gamma di nuovi complessi promettenti come il PlatinER, e complessi che contengono leganti amminofosfonati che si accumulano efficacemente nell'ER interagendo con gli ioni Ca2+ presenti. Inoltre, tra i nuovi candidati risalta il PT-112 che si distingue per la sua selettività e per il potenziale sinergico in combinazione con gli inibitori del checkpoint immunitario (ICI). Ci si aspetta che le ricerche proseguano in direzione dell’identificazione di nuovi induttori di ICD clinicamente rilevanti e dell’ottimizzazione delle strategie per aumentarne l’efficacia.