L'impatto del ritmo circadiano sull'efficacia dell'immunoterapia in pazienti affetti da melanoma metastatico: un'analisi retrospettivo-prospettica

Presupposti dello studio: Il ritmo circadiano è un meccanismo di cronometraggio endogeno degli organismi viventi.Gli orologi biologici all'interno delle cellule governano sia il sistema immunitario innato che quello adattativo.Questo risulta di fondamentale importanza per gli inibitori dei checkpoint immunitari (ICI). Oltre la metà dei pazienti con vari tipi di cancro non mostra risposta a queste nuove terapie, pur essendo suscettibili ad eventi avversi correlati al sistema immunitario (irAE). La cronoterapia, il tentativo di coordinare i trattamenti medici con i ritmi circadiani del corpo, rappresenta un settore emergente per potenziare le risposte terapeutiche. Le ricerche sugli ICI indicano che l’orario di infusione influisce sulla loro efficacia.Scopo dello studio: Lo scopo del presente studio è quello di esplorare l’esistenza di un effetto modulante dell’orario di somministrazione dell’immunoterapia sulla sua efficacia e tossicità in una coorte di pazienti affetti da melanoma avanzato trattati nell’ambito di uno studio osservazionale retrospettivo-prospettico monocentrico. Materiali e metodi: Lo studio ha preso in considerazione pazienti affetti da melanoma avanzato che hanno ricevuto ICI in prima linea presso l’Istituto Oncologico Veneto IRCCS – Padova. L’obiettivo primario è indagare l’associazione tra l’orario di infusione dell’immunoterapia e la sopravvivenza globale (OS). L’obiettivo secondario è esplorare l’associazione tra l’orario di somministrazione dell’immunoterapia e la comparsa di irAE. Nelle analisi sono stati esplorati diversi cut-off orari, a partire dalle 10:30, con intervalli di trenta minuti. Per stimare le curve di sopravvivenza è stato impiegato il metodo di Kaplan-Meir. Per valutare l’associazione tra l’orario di infusione e l’OS sono stati adottati modelli di rischi proporzionali di Cox, riportando gli Hazard Ratio (HR). L’analisi principale ha indagato l’associazione tra OS e orario di infusione degli ICI, categorizzando i pazienti nel gruppo “precoce” o “tardivo” in base alla mediana dell’orario delle infusioni e includendo pazienti con almeno tre infusioni. Viene indagata anche l’associazione tra pattern di infusione delle terapie, categorizzando i pazienti in base alla percentuale di infusioni ricevute dopo le 11:30, e l’OS. Sono state inoltre condotte due analisi di sensibilità volte ad esplorare il ruolo prognostico della prima o della combinazione delle prime due infusioni di immunoterapia, entrambe precoci o entrambe tardive rispetto al cut-off. Si è esplorata l’associazione tra comparsa di irAE e OS. Sono state condotte analisi esploratorie sulla probabilità di sviluppare irAE in base all’orario mediano di infusione di immunoterapia tramite un modello di regressione logistica.Risultati: Nei i pazienti con mediana di infusioni tardiva si è osservato un aumento del rischio di morte, a tutti i cut-off esplorati; in particolare al cut-off delle 11:30 si è ottenuto un HR di 1.94 (95% CI 1.11-3.39). Risulta sufficiente una percentuale di infusioni pari al 40% ricevute dopo le 11:30 per osservare un peggioramento dell’OS mediana (HR 2.24 [95% CI 1.24-4.03]). L’orario della prima e della combinazione prima-seconda infusione non è stato associato ad un impatto sull’outcome clinico. La comparsa di irAE non è risultata associata all’OS. Si è evidenziata una riduzione della probabilità di comparsa di irAE per infusioni tardive: pazienti con una infusione mediana successiva alle ore 12:30 presentano una probabilità inferiore di sviluppare irAE rispetto ai pazienti con un orario mediano di infusione precoce (OR 0.37 [95% CI 0.14-0.98]). Conclusioni: Nel complesso, i risultati hanno mostrato una migliore efficacia degli ICI somministrati in orari precoci. Inoltre, costituiscono la prima evidenza di una riduzione della probabilità di sviluppare irAE con somministrazioni tardive di ICI.