Studio osservazionale retrospettivo sul percorso diagnostico terapeutico e identificazione di nuovi biomarker con ruolo predittivo e prognostico in pazienti con NET polmonari

Background: Neuroendocrine Tumors of the Lung (LNETs) are rare neoplasms originating from Kulchitsky cells of the APUD system. Based on morphological and immunohistochemical features, they are classified as Typical Carcinoid (TC), Atypical Carcinoid (AC), Large-Cell Neuroendocrine Carcinoma (LCNEC) and Small-Cell Lung Carcinoma (SCLC). Surgical resection constitutes the standard therapeutic approach for the treatment of localized disease, while advanced stages require systemic therapies that are not yet standardized. For disease staging and monitoring, 18F-FDG and 68Ga-DOTATOC PET scans are commonly used, particularly considering the “flip-flop” phenomenon. The investigation of new metabolic biomarkers represents a potential advancement in diagnostic, prognostic, and therapeutic strategies. Aim of the study: the initial goal of the study focused on the description of the diagnostic and therapeutic pathway of a population of patients with pulmonary NETs. The secondary objective was to identify biomarkers related to glycolytic, amino acid, and lipid metabolic pathways and to assess their correlation with clinical outcomes to determine their potential prognostic and predictive value. Materials and methods: the presented work is a monocentric, retrospective, observational study involving 184 patients with LNETs of various grades. Clinical and radiological data were collected. For 49 surgically treated patients, tissue expression of metabolic biomarkers related to glycolysis, amino acid transport, and lipid metabolism was analyzed. Statistical analysis was performed using IBM SPSS Statistics (Version 30). Results: in the overall cohort, 72.8% of patients underwent radical treatment, while 27.2% received palliative therapies. The median overall survival (OS) was 113 months (153.6 months for radically treated patients vs. 13.1 months for those receiving palliative care). Negative prognostic factors included age above the median, male sex, ECOG performance status ≥1, advanced TNM stage, LCNEC histology, and absence of radical treatment (p<0,05). Median relapse-free survival (RFS) was 99.5 months for carcinoids and 20,3 months for LCNEC. Median progression-free survival (PFS) after systemic therapy was 7.4 months; LCNEC histology was associated with a doubled risk of progression (HR=2.169). Among the 49 surgically treated patients, immunohistochemical analyses showed LCNEC overexpression of glycolytic markers (MCT1, MCT4, and CD147) and amino acid transporters (SLC1A5 and SLC7A5), all highly correlated (ρ = 0.8–0.9). In contrast, GLS expression was independent and limited to AC cases. The Ki-67 proliferation index varied significantly across histologies (2%, 7%, and 55% for TC, AC, and LCNEC, respectively; p<0.05), and showed strong correlations (ρ = 0.7–0.8) with several markers (MCT1, MCT4, SLC1A5, SLC7A5, and FAS). Microvascular density (assessed via CD31) was high across all samples but did not correlate with other markers (ρ = –0.1 to 0.3). High expression levels of MCT1, SLC1A5/SLC7A5, GLS, and ACC were associated with shorter OS, while MCT1, CD147, SLC7A5, FAS, and Ki-67 were associated with shorter PFS. Conclusions: tumor histology and TNM stage at diagnosis significantly impact prognosis, emphasizing the importance of early and accurate diagnostic characterization. LCNEC is associated with worse outcomes and overexpression of glycolytic and amino acid transport markers compared to other histologies. These tissue biomarkers may serve as prognostic indicators and potential therapeutic targets in the management of pulmonary NETs.

Presupposti dello studio: i tumori neuroendocrini del polmone (LNETs) sono neoplasie rare, originanti dalle cellule di Kluchitsky del sistema APUD. Secondo caratteristiche immunoistochimiche e morfologiche si distinguono carcinoide tipico (TC), carcinoide atipico (AC), carcinoma neuroendocrino a grandi cellule (LCNEC) e a piccole cellule (SCLC). Il trattamento di scelta nelle forme localizzate è la chirurgia, mentre in stadio avanzato si ricorre a terapie sistemiche ancora non standardizzate. Per la stratificazione e il monitoraggio di malattia si utilizzano PET con 18F-FDG e 68Ga-DOTATOC, con attenzione al fenomeno “flip-flop”. La ricerca di nuovi marker metabolici rappresenta una potenziale novità in ambito diagnostico, prognostico e terapeutico. Scopo dello studio: l’obiettivo primario dello studio è descrivere l’iter diagnostico terapeutico di una popolazione di pazienti affetti da NETs polmonari. L’obiettivo secondario è l’identificazione di biomarker della via glicolitica, degli aminoacidi e dei lipidi e la valutazione della correlazione dell’espressione di questi ultimi con gli outcome clinici per stabilirne un valore predittivo e prognostico. Materiali e metodi: il presente lavoro è uno studio osservazionale retrospettivo monocentrico su una popolazione di 184 pazienti con LNETs di vario grado. Sono stati raccolti i dati clinici, radiologici e, per 49 pazienti sottoposti a chirurgia, anche immunoistochimici relativi all’espressione dei biomarker delle vie glicolitica, degli aminoacidi e dei lipidi. Le analisi statistiche sono state eseguite con il software IBM SPSS Statistics (Versione 30). Risultati: nella popolazione generale, il 72.8% è stato sottoposto a trattamento radicale, mentre il 27.2% ha ricevuto terapie palliative. La OS mediana era di 113 mesi (153.6 mesi con trattamento radicale, 13.1 mesi con terapie palliative). Fattori prognostici negativi erano età > mediana, genere maschile, PS≥1, stadio TNM avanzato, istologia LCNEC e assenza di trattamento radicale (p<0.05). La RFS mediana era di 99.5 mesi in carcinoidi e 20.3 mesi in LCNEC. La PFS, dopo terapia sistemica, era di 7.4 mesi, e la presenza di LCNEC raddoppiava il rischio di progressione (HR=2.169). Nei 49 pazienti sottoposti a chirurgia le analisi immunoistochimiche dimostravano una sovraespressione in LCNEC dei marker glicolitici (MCT1, MCT4 e CD147) e dei trasportatori degli amminoacidi (SLC1A5 e SLC7A5), tutti fortemente correlati (ρ 0.8-0.9), mentre l’espressione di GLS era indipendente e limitata ad AC. L’indice di proliferazione Ki-67 si stratificava nelle tre istologie (2%, 7% e 55% in TC, AC e LCNEC, p<0.05), e correlava (ρ da 0.7 a 0.8) con molti marker in analisi (MCT1, MCT4, SLC1A5, SLC7A5 e FAS). Il parametro di densità microvascolare era elevato in tutti i campioni e indipendente dagli altri marker (ρ da -0.1 a 0.3). Alti livelli di espressione di MCT1, SLC1A5/SLC7A5, GLS e ACC modificavano la OS, mentre MCT1, CD147, SLC7A5, FAS e Ki-67 modificavano la PFS. Conclusioni: l’istologia del tumore e lo stadio TNM alla diagnosi influenzano marcatamente la prognosi e ciò rende cruciale la caratterizzazione diagnostica precoce del tumore. L’istologia LCNEC si distingue per prognosi peggiore e importante espressione di marker glicolitici e amminoacidici rispetto alle altre istologie. Tali marcatori tissutali potrebbero rivestire un ruolo prognostico e terapeutico per i LNETs.