Strategie terapeutiche innovative nelle genodermatosi: studio multicentrico italiano

Background Genodermatoses are a group of rare inherited disorders affecting the skin and its adnexa. Their clinical presentation is heterogeneous, reflecting the wide underlying genetic heterogeneity. They can be associated with extracutaneous manifestations that, taken together, severely impact patients' quality of life and, in some cases, duration. To date, there are no therapeutic tools available to treat the condition but we focus on the best possible symptomatic management through topical or systemic therapies specific to each condition. Aim of the study The primary aim of the study is to evaluate the clinical efficacy of innovative therapies such as dupilumab (anti-IL-4/IL-13) and secukinumab (anti-IL-17A) in patients with genodermatosis through the use of two validated scales: the DLQI (Dermatology Life Quality Index) and the NRS-itch (Numeric Rating Scale). Secondary aims, on the other hand, include evaluating the effectiveness of innovative therapies in the two main subgroups of genodermatosis namely skin fragility disorders and keratinization disorders. An additional secondary goal is the evaluation of any adverse reactions. Materials and Methods An Italian multicenter retrospective study was conducted with the participation of 8 centers coordinated by the Regional Referral Center for Pediatric Dermatology and Rare Cutaneous Diseases of the University of Padua Hospital Company. Forty-seven patients with a mean age of 31.6 years were enrolled: 32 patients were given dupilumab and the remaining 15 secukinumab according to the doses indicated in each data sheet. To evaluate efficacy, DLQI and NRS-itch values were measured at baseline and were subsequently re-evaluated during follow-up visits at 3, 6, 9, 12, 18, and 24 months. Results Since the initiation of therapy, there has been a decreasing trend in DQLI and NRS values with an astonishing 50% reduction at 6 months (-54.6% for DLQI and -46.8 % for NRS-itch), equivalent to a halving of the perceived symptom burden. Only 2 patients, one of whom was treated with dupilumab (3.1 %) and the other with secukinumab (6.7%), developed mild adverse reactions. Five patients, on the other hand (10.6%) discontinued biological treatment almost always because of clinical ineffectiveness. Conclusions This retrospective multicenter study-the first in the literature with a cohort of 47 patients-illustrates the relevant and lasting clinical benefit of dupilumab and secukinumab in patients with genodermatosis. Indeed, 24 months later, there was a reduction in DLQI from 19.35 to 7.00 (-63.8%) and NRS-pruritus from 7.96 to 3.00 (-62.3%). The safety profile also was favorable with only two mild/moderate adverse events. Our results pave the way for prospective, controlled studies that can evaluate the efficacy of dupilumab and secukinumab in larger cohorts stratified by genetic-cytokine phenotype. The future perspective is the treatment of genodermatoses through definitive gene correction, which is currently still in the preclinical stage for this disease group.

Background Le genodermatosi sono un gruppo di disturbi ereditari rari che colpiscono la cute e i suoi annessi. La loro presentazione clinica è eterogenea e rifletta l’ampia eterogeneità genetica che vi è alla base. Si possono associare a manifestazioni extra cutanee che, nell’insieme, impattano fortemente sulla qualità della vita dei pazienti e in alcuni casi anche sulla durata. Ad oggi non sono a disposizione strumenti terapeutici in grado di trattare la patologia ma ci si focalizza sulla migliore gestione sintomatologica possibile attraverso terapie topiche o sistemiche specifiche per ciascuna patologia. Scopo dello studio Lo scopo primario dello studio è valutare l’efficacia clinica di terapie innovative come dupilumab (anti-IL-4/IL-13) e secukinumab (anti-IL-17A) in pazienti affetti da genodermatosi attraverso l’utilizzo di due scale validate: il DLQI (Dermatology Life Quality Index) e l’NRS-prurito (Numeric Rating Scale). Tra gli scopi secondari invece rientrano la valutazione dell’efficacia delle terapie innovative nei due sottogruppi principali di genodermatosi ovvero i disordini di fragilità cutanea e i disordini di cheratinizzazione. Un ulteriore obiettivo secondario è rappresentato dalla valutazione delle eventuali reazioni avverse. Materiali e metodi È stato condotto uno studio retrospettivo multicentrico italiano con la partecipazione di 8 Centri coordinati dal Centro Regionale di riferimento per la Dermatologia Pediatrica e le Malattie Rare Cutanee dell’Azienda Ospedale Università di Padova. Sono stati arruolati 47 pazienti con età media di 31,6 anni: a 32 pazienti è stato somministrato dupilumab e ai restanti 15 secukinumab secondo le dosi indicate in ciascuna scheda tecnica. Per valutarne l’efficacia i valori di DLQI e NRS-prurito sono stati misurati al baseline e sono stati successivamente rivalutati durante le visite di follow-up a 3, 6, 9, 12, 18 e 24 mesi. Risultati Sin dall’avvio della terapia è emersa una tendenza decrescente dei valori di DQLI e NRS-prurito con una sorprendente riduzione del 50% a 6 mesi (-54,6% per il DLQI e -46,8% per l’NRS), equivalente a un dimezzamento del burden sintomatologico percepito. Soltanto 2 pazienti, di cui uno in trattamento con dupilumab (3,1%) e l’altro con secukinumab (6,7%), hanno sviluppato reazioni avverse di grado lieve. Cinque pazienti invece (10,6%) hanno interrotto il trattamento biologico quasi sempre per inefficacia clinica. Conclusioni Da questo studio retrospettivo multicentrico -il primo in letteratura con una coorte di 47 pazienti- emerge il beneficio clinico rilevante e duraturo di dupilumab e secukinumab nei pazienti affetti da genodermatosi. A distanza di 24 mesi, infatti, si è assistito ad una riduzione del DLQI da 19,35 a 7,00 (-63,8%) e dell’NRS-prurito da 7,96 a 3,00 (-62,3%). Il profilo di sicurezza inoltre è risultato favorevole con solo due eventi avversi lievi/moderati. I nostri risultati aprono la strada a studi prospettici e controllati che possano valutare l’efficacia di dupilumab e secukinumab in coorti più ampie e stratificate per fenotipo genetico-citochinico. La prospettiva futura è rappresentata dal trattamento delle genodermatosi attraverso la correzione genica definitiva che attualmente è ancora in fase preclinica per questo gruppo di patologie.