Il Neuroblastoma Olfattorio in pazienti in età pediatrica e giovani adulti. Report dei casi italiani raccolti nel Protocollo multicentrico TREP (Tumori Rari in Età Pediatrica).

Olfactory Neuroblastoma (ONB) was first described by Berger in 1924 and it is also known as Esthesioneuroblastoma (ENB). It is a rare malignant nasal-sinus tumour of neuroectodermal origin, with an unclear aetiology and variable prognosis. With reference to the paediatric population, it is a rare disease when compared to all diagnosed cancers, however according to data from the SEER Group, it is the most common malignant neoplasm of the nasal cavity in children. ONB has no gender predilection and can affect all age groups, although it appears to have a more aggressive presentation in the paediatric population than in adults, with a higher percentage of cases of advanced disease among children. ONB develops initially in the olfactory epithelium, from which it can then spread in other parts of the body. Diagnostically, it is not characterised by any pathognomonic molecular or immunohistochemical markers but, in children, considering the naso-sinusal site of the disease, the differential diagnosis is mainly with RMS, DLBCL, Non-RMS STS and Ewing's Sarcoma. Within the cathegory of ONB tumours there is a differentiation between tumours with different biological behaviour, ranging from slow evolving localised forms to rapidly evolving aggressive forms, up to metastatic forms at the onset. Because of its heterogeneous presentation, often with an insidious onset, diagnosis is not simple and is too frequently formulated too late, when the disease is already advanced. Treatment is almost always multimodal and radical surgery followed by adjuvant RT is considered the standard of care in adults. In children, treatment decisions are mainly based on the experience gained in adults, not without long-term implications regarding the side effects of the therapies performed. The prognostic factors of ONB are not yet completely characterised, mainly due to the rarity of the neoplasm and the scarcity of studies performed on a large number of patients. After diagnostic-therapeutic management of the primary tumour, long-term follow-up is necessary, as ONB may recur even 10 years after the end of treatment. In addition to clinical examination, monitoring requires regular cerebro-cervical MRI, supplemented at least with a chest X-Ray. In addition, PET-FDG scanning could allow early detection of local and distant recurrences. However, its frequent repetition raises questions (especially in paediatric cases), mainly because of the accumulation of radiation dose over time\ which increases the risk of second tumours. In Italy, a national collaboration called ‘Project TREP’ was started in 2000 with the main aim of improving the clinical-therapeutic management of children affected by very rare solid tumours (annual incidence of less than 2/1,000,000). The Project aims to collect information on the characteristics and the diagnostic-therapeutic procedure of these tumours (including ONB), formulate guidelines and launch dedicated clinical and biological studies. In 2008, the TREP Project also started an international collaboration with similar initiatives, leading to the creation of a European collaborative group called EXPeRT. The aim of this thesis is to analyse the Italian cohort of paediatric patients suffering from ONB, according to the following eligibility criteria for the study: - histologically confirmed diagnosis of ONB made at an Italian centre participating in the TREP Project; - all patients followed at AIEOP centres with a histologically confirmed diagnosis of ONB, regardless of the date of diagnosis and age. Given the rarity of the tumour, it was decided to also include in the study patients with a histological diagnosis of ONB prior to the year 2000; - age at diagnosis received: under 21. The analysis of the TREP experience contained in this thesis aims to propose diagnostic-therapeutic recommendations on ONB, to be further validated in a subsequent European study.

Il Neuroblastoma Olfattivo (ONB), anche detto Estesioneuroblastoma (ENB) è un raro tumore maligno naso-sinusale di origine neuroectodermica, a eziologia poco chiara e con prognosi variabile, descritto per la prima volta da Berger nel 1924. In ambito pediatrico, è una malattia rara rispetto alla totalità dei tumori diagnosticati, ma, secondo i dati del Gruppo SEER, si tratta della neoplasia maligna più comune della cavità nasale nei bambini. L’ONB non ha predilezione di genere e può colpire tutte le fasce d’età, anche se sembra essere più aggressivo nei più piccoli rispetto agli adulti, con una percentuale maggiore di casi con malattia in fase avanzata tra i bambini. L’ONB origina dall’epitelio olfattivo, da cui può poi diffondere. A livello diagnostico, non è caratterizzato da alcun marcatore molecolare o immunoistochimico patognomonico ma, nei bambini, considerando la sede naso-sinusale della malattia, la diagnosi differenziale è principalmente con RMS, DLBCL, STM Non Rabdomiosarcoma e Sarcoma di Ewing. All’interno degli ONB si possono distinguere tumori biologicamente differenti, da forme localizzate a lenta evoluzione a forme aggressive rapidamente evolutive, fino a forme metastatiche all’esordio: essendo un tumore con presentazione così eterogenea, spesso a esordio insidioso, la diagnosi non è semplice e non di rado si raggiunge solo tardivamente, a malattia ormai avanzata. Il trattamento è quasi sempre multimodale e la chirurgia radicale seguita da RT adiuvante è considerata lo standard di cura negli adulti. Nei bambini le decisioni terapeutiche si basano principalmente sull’esperienza maturata nell’adulto, non senza implicazioni nel lungo termine circa gli effetti collaterali delle terapie eseguite. I fattori prognostici dell’ONB non sono ancora completamente caratterizzati, a causa della rarità della neoplasia e della scarsità di studi con un numero elevato di casi. Dopo la gestione iniziale del primitivo, è necessario un follow-up a lungo termine, potendo l’ONB recidivare anche dopo 10 anni dalla fine del trattamento. Il monitoraggio, oltre all’esame clinico, richiede regolari RM cerebro-cervicali, integrate almeno con un RX del torace; in aggiunta, la scansione PET-FDG consentirebbe la diagnosi precoce di recidive locali e a distanza, ma nei bambini una sua frequente ripetizione pone degli interrogativi, in termini di accumulo di dose radiante nel tempo, con rischio di secondi tumori. In Italia, nel 2000, è iniziata una collaborazione su scala nazionale (“Progetto TREP”) con l’obiettivo principale di migliorare la gestione clinico-terapeutica di bambini affetti da tumori solidi molto rari (incidenza annuale < 2/1.000.000). Il Progetto mira a raccogliere informazioni su caratteristiche e iter diagnostico-terapeutico di questi tumori (tra cui l’ONB), a formulare Linee Guida e ad avviare studi clinici e biologici dedicati. Nel 2008 il Progetto TREP ha avviato anche una collaborazione internazionale con iniziative simili, portando alla formazione di un gruppo collaborativo europeo denominato EXPeRT. Lo scopo della presente tesi è quello di analizzare la coorte italiana dei pazienti pediatrici affetti da ONB, secondo i seguenti criteri di eleggibilità allo studio: - diagnosi di ONB istologicamente confermata ed eseguita presso un centro italiano partecipante al Progetto TREP; - tutti i pazienti seguiti presso centri AIEOP, con diagnosi istologicamente confermata di ONB, indipendentemente dalla data di diagnosi e dall’età (considerata la rarità del tumore, si è scelto di includere nello studio anche pazienti con diagnosi istologica di ONB antecedente all’anno 2000); - età alla diagnosi inferiore ai 21 anni. L’analisi dell’esperienza TREP contenuta nella presente tesi mira a proporre delle raccomandazioni diagnostico-terapeutiche sull’ONB, da validare ulteriormente in un successivo studio europeo.