Ruolo prognostico dell'espressione del recettore degli estrogeni nelle metastasi di carcinoma mammario e la sua evoluzione dalla malattia primaria a quella metastatica: risultati di un’ampia coorte multicentrica di pazienti con carcinoma mammario ER+/HER2- fenotipicamente stabile

Background: nell’ambito del carcinoma mammario, l'espressione del recettore degli estrogeni rappresenta uno dei principali determinanti prognostici. La conversione fenotipica da malattia primitiva ER+/HER2- a malattia avanzata ER<10%/HER2- ha un impatto negativo ben noto sull'outcome dei pazienti. Tuttavia, nello specifico contesto del tumore mammario ER+/HER2- fenotipicamente stabile, l'impatto prognostico dell'espressione di ER a livello delle metastasi e dei suoi cambiamenti dinamici durante l'evoluzione della malattia, rimane ampiamente poco studiato. Scopo dello studio: lo scopo di questo studio è stato quello di valutare, in pazienti con carcinoma mammario metastatico ER+/HER2- fenotipicamente stabile, il ruolo prognostico dell’espressione di ER a livello delle metastasi e la sua evoluzione dalla malattia primaria a quella metastatica. L’endopoint primario dello studio è rappresentato dalla sopravvivenza globale, calcolata dal momento della diagnosi di malattia primitiva alla data del decesso o dell’ultimo follow-up. Materiali e metodi: nel presente studio sono stati arruolati pazienti con carcinoma mammario avanzato sottoposti a biopsia di un sito metastatico. La positività per ER è stata definita come ER>=10%; l'espressione di ER è stata valutata sia come variabile semicontinua (variazioni del 10%), sia come variabile categorica (categorie: 10-30%, 30-50%, 50-100%). Sono stati sviluppati modelli multivariati di Cox, includendo le covariate risultate significative all’analisi univariata. Risultati: all’interno di un gruppo di 1303 pazienti affetti da carcinoma mammario metastatico, n=588 presentavano un fenotipo concordante ER+/HER2- in campioni tumorali primari e metastatici e per n=442 era disponibile il dato granulare della % ER “matched” tra tumore primitivo e metastatico. Nella popolazione in esame, lo stato di espressione di ER a livello metastatico mostrava un’associazione statisticamente significativa con la OS: per ogni decremento del 10% nell’espressione di ER, il rischio di morte aumentava del 9%. I pazienti con ER 10-30% presentavano una OS significativamente inferiore rispetto a quelli con ER 50-100% e tendenzialmente peggiore rispetto a quelli con ER 30-50%. Anche le variazioni dinamiche dell'espressione di ER hanno mostrato una rilevanza prognostica: per quanto riguarda i cambiamenti continui dell'espressione di ER nel BC primario vs. metastatico, ogni incremento del 10% dell’espressione di ER era associato ad una riduzione del 6% del rischio di morte. I pazienti i cui tumori mostravano un'espressione di ER aumentata dal 10-30% al 50-100% avevano l'esito più favorevole in generale, con una migliore OS rispetto ai pazienti con livelli di ER persistentemente bassi o ai pazienti con espressione di ER ridotta nelle metastasi, in particolare coloro i cui livelli scendevano dal 50-100% al 10-30%. Questi pazienti presentavano inoltre una OS numericamente superiore rispetto ai pazienti con livelli di ER persistentemente elevati. Questa associazione è risultata significativa anche nell’analisi multivariata, che includeva età, grading tumorale, sede viscerale/non viscerale e sito della biopsia. Conclusioni: l'espressione intra-tumorale di ER e le sue variazioni dinamiche possono in parte spiegare l'eterogeneità prognostica dei pazienti con fenotipo stabile ER+/HER2- dal BC primario a quello avanzato. I pazienti con livelli inferiori di ER nelle metastasi sono prognosticamente svantaggiati, ma i cambiamenti dinamici dell'espressione di ER forniscono informazioni prognostiche aggiuntive rispetto alla valutazione singola. In particolare, i pazienti i cui tumori hanno esibito un’evoluzione dell’espressione di ER dal 10-30% al 50-100%, hanno mostrato la prognosi più favorevole, superiore persino a coloro che presentavano livelli di ER costantemente elevati.