Background: One therapeutic approach for metastatic breast cancer (MBC) involves the use of antibody-drug conjugates (ADCs); the main ones are trastuzumab deruxtecan (TdX) and sacituzumab govitecan (SG), which targets the transmembrane glycoprotein TROP2. The phase III randomized trials that led to the clinical adoption of SG are ASCENT (for TNBC) and TROPICS-02 (for HR+/HER2-), which assessed the efficacy and safety of SG versus standard chemotherapy in terms of progression-free survival (PFS) and overall survival (OS), demonstrating its superiority. Although translational analyses from these trials did not identify a clear prognostic or predictive value for TROP2 expression in patients treated with SG, there is significant interest in further exploring this aspect, particularly for the strategic sequencing of available ADCs and improving prognostic stratification. Study Objective: This study aims to evaluate the prognostic role of TROP2, using post-relapse survival (PRS) and OS as endpoints, and to explore the relationship between TROP2 expression and outcome following SG treatment, using time to treatment failure (TTF) and PFS as endpoints. Additionally, the correlation between TROP2 and HER2 expression was investigated. Materials and Methods: We included a cohort of patients with HER2-negative MBC with available tumor tissue samples collected prior to SG treatment. TROP2 expression was assessed by immunohistochemistry and quantified using the H-score. TROP2 expression was analyzed both as a continuous and categorical variable, applying various cut-offs from registration trials and the median value in our cohort. Kaplan-Meier method was used to generate survival curves, and group comparisons were performed using the log-rank test. Cox regression models were used to calculate hazard ratios (HR) and confidence intervals (CI). Chi-square and Fisher’s exact tests were used to evaluate the correlation between TROP2 and clinicopathologic variables. Results: The study included 22 patients, 18 of whom had a TNBC phenotype at diagnosis and/or recurrence. The median TROP2 H-score was 165 (Q1–Q3: 100–212.5). Regarding the prognostic value of TROP2, no correlation was observed between TROP2 levels and PRS or OS in the overall population or in those with HR+/HER2- phenotype at diagnosis. However, in the subgroup with TNBC at diagnosis, a statistically significant association was found between higher TROP2 levels and worse PRS (continuous H-score, HR 1.01, 95% CI 1.00–1.03, p=0.043) and OS (HR 1.02, 95% CI 1.00–1.04, p=0.037). In assessing the association between H-score and clinical benefit from SG in terms of PFS and TTF, no statistically significant relationship was found, except for a negative correlation between H-score and PFS in the TNBC-at-diagnosis subgroup (HR 1.02, 95% CI 1.00–1.03, p=0.033). A statistically significant association was observed between TROP2 levels and HER2 status, with the HER2-0 subgroup showing significantly higher TROP2 levels compared to the HER2-low subgroup (median H-score [Q1–Q3]: HER2-0 180 [150–240] vs HER2-low 110 [80–160], p=0.021). Conclusions: The study confirmed the negative prognostic role of TROP2 in breast cancer, limited to patients with TNBC at diagnosis. Despite the limited sample size and potential power limitations, our findings support the data from registration trials that do not validate TROP2 expression as a predictive biomarker for SG benefit. Finally, we observed an association between higher TROP2 levels and a distinctly basal-like phenotype, characterized by loss of cross-talk between ER and HER signaling.

Background: Una forma di terapia contro il carcinoma mammario metastatico (MBC) è quella con anticorpi-farmaco coniugati (ADC); i principali sono trastuzumab deruxtecan(TdX), e sacituzumab govitecan(SG) che riconosce la glicoproteina trans-membrana TROP2. Gli studi che hanno permesso l’introduzione in pratica clinica di SG sono i trial di fase III randomizzati ASCENT (per TNBC) e TROPICS02 (per HR+/HER2-), che hanno valutato efficacia e sicurezza di SG rispetto alla chemioterapia tradizionale in termini di progression free survival (PFS) e overall survival (OS), dimostrandone la superiorità. Nonostante non sia stato catturato un chiaro valore prognostico predittivo dell’espressione di TROP2 in pazienti trattati con SG, c’è un grande interesse per l’approfondimento di tale tematica, soprattutto in ottica di strategico sequenziamento degli ADC disponibili e miglioramento della stratificazione prognostica.Scopo dello studio: Lo studio l’obiettivo di valutare il ruolo prognostico di TROP2, adottando come endpoints la post-relapse survival (PRS) e l’OS, e la relazione tra l’espressione di TROP2 e l’outcome dopo il trattamento con SG, adottando come endpoints il time to treatment failure (TTF), e la PFS. Inoltre, è stata indagata la correlazione tra l’espressione di TROP2 ed HER2.Materiali e metodi: Abbiamo incluso una coorte di pazienti affette da MBC HER2- con disponibilità di un campione di tessuto tumorale pre-SG, sui quali l’espressione di TROP2 è stata valutata tramite immunoistochimica e quantificata mediante l’H-score. L’espressione di TROP2 è stata valutata come variabile continua e categorica, adottando i diversi cut-off degli studi registrativi e il valore mediano della nostra coorte. Il metodo Kaplan-Meier è stato applicato per la costruzione di curve di sopravvivenza, e il confronto tra gruppi è stato effettuato con il log-rank test. Sono stati costruiti modelli di regressione di Cox per calcolare gli hazard ratio e gli intervalli di confidenza. Per valutare la correlazione tra TROP2 e le variabili clinico-patologiche sono stati utilizzati i test del Chi-quadro e di Fisher. Risultati:Lo studio ha incluso 22 pazienti, di cui 18 con fenotipo TNBC alla diagnosi e/o alla recidiva. Il livello mediano di TROP2 è risultato essere 165 (Q1-Q3 100-212.5).Nell’ambito dell’analisi del valore prognostico di TROP2, non abbiamo osservato alcuna correlazione tra livelli di TROP2 e PRS e OS nella popolazione globale e con fenotipo HR+/HER2- alla diagnosi; nel sottogruppo con fenotipo TNBC alla diagnosi abbiamo osservato una relazione statisticamente significativa tra maggiori livelli di TROP2 e tassi più sfavorevoli di PRS (H-score continuo, HR 1.01, 95%CI 1.00-1.03, p=0.043) e OS (H-score continuo, HR 1.02 95%CI 1.00-1.04, p=0.037).Rispetto all’associazione tra H-score e beneficio clinico a SG in termini di PFS e TTF, non si è osservata alcuna relazione statisticamente significativa, con l' eccezione di una relazione significativa e negativa tra H-score e PFS catturato nel sottogruppo con fenotipo TNBC alla diagnosi di BC (HR 1.02, 95%CI 1.00-1.03, p=0.033).Si è osservata una relazione statisticamente significativa tra livelli di TROP2 e stato di HER2, con il sottogruppo HER2-0 arricchito per casi caratterizzati da livelli significativamente superiori di TROP2 rispetto al sottogruppo HER2-low (H-score mediano [Q1-Q3] HER2-0 180 [150-240] vs HER2-low 110 [80-160], p=0.021).Conclusioni:Si è confermato il ruolo prognostico negativo di TROP2 nell’ambito del BC, limitato al sottogruppo di pazienti con TNBC alla diagnosi.Nonostante la ridotta dimensione campionaria non escluda un limite di potenza, abbiamo confermato i dati degli studi registrativi che non supportano l’espressione di TROP2 come fattore predittivo di beneficio a SG.Infine, abbiamo osservato una relazione tra maggiori livelli di TROP2 e fenotipo spiccatamente basaloide,con perdita di crosstalk tra ER ed HER.

Ruolo dell'espressione tumorale di Trop-2 in pazienti con carcinoma mammario avanzato trattati con sacituzumab govitecan, un anticorpo farmaco-coniugato anti-Trop-2.

PENZO, CHIARA
2024/2025

Abstract

Background: One therapeutic approach for metastatic breast cancer (MBC) involves the use of antibody-drug conjugates (ADCs); the main ones are trastuzumab deruxtecan (TdX) and sacituzumab govitecan (SG), which targets the transmembrane glycoprotein TROP2. The phase III randomized trials that led to the clinical adoption of SG are ASCENT (for TNBC) and TROPICS-02 (for HR+/HER2-), which assessed the efficacy and safety of SG versus standard chemotherapy in terms of progression-free survival (PFS) and overall survival (OS), demonstrating its superiority. Although translational analyses from these trials did not identify a clear prognostic or predictive value for TROP2 expression in patients treated with SG, there is significant interest in further exploring this aspect, particularly for the strategic sequencing of available ADCs and improving prognostic stratification. Study Objective: This study aims to evaluate the prognostic role of TROP2, using post-relapse survival (PRS) and OS as endpoints, and to explore the relationship between TROP2 expression and outcome following SG treatment, using time to treatment failure (TTF) and PFS as endpoints. Additionally, the correlation between TROP2 and HER2 expression was investigated. Materials and Methods: We included a cohort of patients with HER2-negative MBC with available tumor tissue samples collected prior to SG treatment. TROP2 expression was assessed by immunohistochemistry and quantified using the H-score. TROP2 expression was analyzed both as a continuous and categorical variable, applying various cut-offs from registration trials and the median value in our cohort. Kaplan-Meier method was used to generate survival curves, and group comparisons were performed using the log-rank test. Cox regression models were used to calculate hazard ratios (HR) and confidence intervals (CI). Chi-square and Fisher’s exact tests were used to evaluate the correlation between TROP2 and clinicopathologic variables. Results: The study included 22 patients, 18 of whom had a TNBC phenotype at diagnosis and/or recurrence. The median TROP2 H-score was 165 (Q1–Q3: 100–212.5). Regarding the prognostic value of TROP2, no correlation was observed between TROP2 levels and PRS or OS in the overall population or in those with HR+/HER2- phenotype at diagnosis. However, in the subgroup with TNBC at diagnosis, a statistically significant association was found between higher TROP2 levels and worse PRS (continuous H-score, HR 1.01, 95% CI 1.00–1.03, p=0.043) and OS (HR 1.02, 95% CI 1.00–1.04, p=0.037). In assessing the association between H-score and clinical benefit from SG in terms of PFS and TTF, no statistically significant relationship was found, except for a negative correlation between H-score and PFS in the TNBC-at-diagnosis subgroup (HR 1.02, 95% CI 1.00–1.03, p=0.033). A statistically significant association was observed between TROP2 levels and HER2 status, with the HER2-0 subgroup showing significantly higher TROP2 levels compared to the HER2-low subgroup (median H-score [Q1–Q3]: HER2-0 180 [150–240] vs HER2-low 110 [80–160], p=0.021). Conclusions: The study confirmed the negative prognostic role of TROP2 in breast cancer, limited to patients with TNBC at diagnosis. Despite the limited sample size and potential power limitations, our findings support the data from registration trials that do not validate TROP2 expression as a predictive biomarker for SG benefit. Finally, we observed an association between higher TROP2 levels and a distinctly basal-like phenotype, characterized by loss of cross-talk between ER and HER signaling.
Dipartimento di Medicina - DIMED
2024
Role of tumor Trop-2 expression in patients with advanced breast cancer treated with sacituzumab govitecan, an anti-Trop-2 antibody drug-coniugate.
Background: Una forma di terapia contro il carcinoma mammario metastatico (MBC) è quella con anticorpi-farmaco coniugati (ADC); i principali sono trastuzumab deruxtecan(TdX), e sacituzumab govitecan(SG) che riconosce la glicoproteina trans-membrana TROP2. Gli studi che hanno permesso l’introduzione in pratica clinica di SG sono i trial di fase III randomizzati ASCENT (per TNBC) e TROPICS02 (per HR+/HER2-), che hanno valutato efficacia e sicurezza di SG rispetto alla chemioterapia tradizionale in termini di progression free survival (PFS) e overall survival (OS), dimostrandone la superiorità. Nonostante non sia stato catturato un chiaro valore prognostico predittivo dell’espressione di TROP2 in pazienti trattati con SG, c’è un grande interesse per l’approfondimento di tale tematica, soprattutto in ottica di strategico sequenziamento degli ADC disponibili e miglioramento della stratificazione prognostica.Scopo dello studio: Lo studio l’obiettivo di valutare il ruolo prognostico di TROP2, adottando come endpoints la post-relapse survival (PRS) e l’OS, e la relazione tra l’espressione di TROP2 e l’outcome dopo il trattamento con SG, adottando come endpoints il time to treatment failure (TTF), e la PFS. Inoltre, è stata indagata la correlazione tra l’espressione di TROP2 ed HER2.Materiali e metodi: Abbiamo incluso una coorte di pazienti affette da MBC HER2- con disponibilità di un campione di tessuto tumorale pre-SG, sui quali l’espressione di TROP2 è stata valutata tramite immunoistochimica e quantificata mediante l’H-score. L’espressione di TROP2 è stata valutata come variabile continua e categorica, adottando i diversi cut-off degli studi registrativi e il valore mediano della nostra coorte. Il metodo Kaplan-Meier è stato applicato per la costruzione di curve di sopravvivenza, e il confronto tra gruppi è stato effettuato con il log-rank test. Sono stati costruiti modelli di regressione di Cox per calcolare gli hazard ratio e gli intervalli di confidenza. Per valutare la correlazione tra TROP2 e le variabili clinico-patologiche sono stati utilizzati i test del Chi-quadro e di Fisher. Risultati:Lo studio ha incluso 22 pazienti, di cui 18 con fenotipo TNBC alla diagnosi e/o alla recidiva. Il livello mediano di TROP2 è risultato essere 165 (Q1-Q3 100-212.5).Nell’ambito dell’analisi del valore prognostico di TROP2, non abbiamo osservato alcuna correlazione tra livelli di TROP2 e PRS e OS nella popolazione globale e con fenotipo HR+/HER2- alla diagnosi; nel sottogruppo con fenotipo TNBC alla diagnosi abbiamo osservato una relazione statisticamente significativa tra maggiori livelli di TROP2 e tassi più sfavorevoli di PRS (H-score continuo, HR 1.01, 95%CI 1.00-1.03, p=0.043) e OS (H-score continuo, HR 1.02 95%CI 1.00-1.04, p=0.037).Rispetto all’associazione tra H-score e beneficio clinico a SG in termini di PFS e TTF, non si è osservata alcuna relazione statisticamente significativa, con l' eccezione di una relazione significativa e negativa tra H-score e PFS catturato nel sottogruppo con fenotipo TNBC alla diagnosi di BC (HR 1.02, 95%CI 1.00-1.03, p=0.033).Si è osservata una relazione statisticamente significativa tra livelli di TROP2 e stato di HER2, con il sottogruppo HER2-0 arricchito per casi caratterizzati da livelli significativamente superiori di TROP2 rispetto al sottogruppo HER2-low (H-score mediano [Q1-Q3] HER2-0 180 [150-240] vs HER2-low 110 [80-160], p=0.021).Conclusioni:Si è confermato il ruolo prognostico negativo di TROP2 nell’ambito del BC, limitato al sottogruppo di pazienti con TNBC alla diagnosi.Nonostante la ridotta dimensione campionaria non escluda un limite di potenza, abbiamo confermato i dati degli studi registrativi che non supportano l’espressione di TROP2 come fattore predittivo di beneficio a SG.Infine, abbiamo osservato una relazione tra maggiori livelli di TROP2 e fenotipo spiccatamente basaloide,con perdita di crosstalk tra ER ed HER.
sacituzumab
govitecan
Trop-2
carcinoma mammario
MIGLIETTA, FEDERICA
Lauree magistrali a ciclo unico
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