Profilo di sicurezza degli inibitori di BTK: studio osservazionale su tossicità cardiovascolare, infettiva ed emorragica in pazienti affetti da leucemia linfatica cronica.

The advent of Bruton’s tyrosine kinase inhibitors (BTKi) has marked a significant advancement in the treatment of chronic lymphocytic leukemia (CLL). However, their increasing use has brought to light adverse events that may affect treatment adherence and patients' quality of life. This observational study compares the safety profile of first-generation (ibrutinib) and second-generation BTKis, with a particular focus on cardiovascular, infectious, and hemorrhagic toxicities in patients with CLL. A retrospective cohort study was conducted including 190 patients with CLL treated with at least one BTKi between December 2012 and March 2025. Demographic, clinical, cytogenetic, molecular, and therapeutic data were collected, with particular attention to cardiovascular, infectious, and hemorrhagic adverse events, classified according to CTCAE v5.0 criteria. Statistical analysis included group comparisons, survival analysis, cumulative incidence analysis, and competing risk regression models. The overall incidence of cardiovascular events was significantly higher with ibrutinib compared to second-generation BTKi (44.6% vs. 19.6%; p = 0.003). Hypertension was the most frequent event (24.5% vs. 13.7%). Atrial fibrillation (AF) was significantly more common with ibrutinib (18.7% vs. 3.9%; p = 0.01), with a higher 48-month cumulative incidence (21% vs. 9.1%; p = 0.035). Treatment with second-generation BTKi was found to be protective against the development of AF (HR = 0.17; p = 0.02), while older age and a history of arrhythmias were associated with increased risk. Heart failure and other cardiovascular events were rare and did not differ significantly between groups. Infections were common in both groups but more frequent in patients treated with ibrutinib (70.5% vs. 54.9%; p = 0.03). Mild-to-moderate infections (G1–G2) were more frequent in the ibrutinib group (61.9% vs. 43.1%; p = 0.03), while severe infections (G3–G5) showed only a trend toward reduction with second-generation BTKi (38.8% vs. 25.5%; p = 0.09). Infection-related mortality was higher with ibrutinib (10.8% vs. 5.9%). In multivariate analysis, the type of BTKi was not significantly associated with the risk of severe infections, whereas age and the number of prior treatments emerged as independent risk factors. The overall incidence of hemorrhagic events was similar between the two groups (38.1% vs. 33.3%; p = 0.54). No significant differences were observed for mild-to-moderate bleeding events (36.7% vs. 27.5%; p = 0.31) or for severe hemorrhagic events (5.0% vs. 5.9%; p = 0.73). However, the cumulative 48-month incidence of severe bleeding was significantly higher in patients treated with second-generation BTKi (16% vs. 4.1%; p = 0.04). Regression analysis showed an increased risk of severe hemorrhagic events associated with these drugs (HR = 5.00; p = 0.047). The collected data highlight a higher incidence of toxicity with ibrutinib, particularly atrial fibrillation and infections, compared to second-generation BTKi, which appear overall more tolerable. However, the increased incidence of severe bleeding events in patients treated with acalabrutinib or zanubrutinib warrants further investigation. Multivariate analysis identified clinically relevant risk factors (age, history of arrhythmias, number of previous treatment lines), which may be useful for improved risk stratification and to guide future therapeutic decisions.

L’avvento degli inibitori della tirosina chinasi di Bruton (BTKi) ha segnato un importante progresso nella terapia della leucemia linfatica cronica (CLL). Tuttavia, il loro crescente impiego ha evidenziato eventi avversi che possono compromettere l’aderenza e la qualità di vita dei pazienti. Questo studio osservazionale confronta il profilo di sicurezza dei BTKi di prima (ibrutinib) e seconda generazione, focalizzandosi sulla tossicità cardiovascolare, infettiva ed emorragica nei pazienti con CLL. È stato condotto uno studio di coorte retrospettivo nel quale sono stati inclusi 190 pazienti affetti da CLL trattati con almeno un BTKi tra dicembre 2012 e marzo 2025. Sono state registrate informazioni anagrafiche, cliniche, citogenetiche, molecolari e terapeutiche, con particolare attenzione agli eventi avversi cardiovascolari, infettivi ed emorragici, classificati secondo la scala CTCAE v5.0. L'analisi statistica si è basata su confronti tra i gruppi, analisi di sopravvivenza, analisi di incidenza cumulativa ed analisi di regressione per eventi competitivi. .L’incidenza complessiva di eventi cardiovascolari è risultata significativamente più alta con ibrutinib rispetto ai BTKi di seconda generazione (44,6% vs. 19,6%; p = 0,003). L’ipertensione è stato l’evento più frequente (24,5% vs. 13,7%). La FA è risultata significativamente più comune con ibrutinib (18,7% vs. 3,9%; p = 0,01), con una maggiore incidenza cumulativa a 48 mesi (21% vs. 9,1%; p = 0,035). Il trattamento con BTKi di seconda generazione è risultato protettivo per lo sviluppo di FA (HR = 0,17; p = 0,02), mentre età avanzata e pregressi episodi aritmici hanno aumentato il rischio. Lo scompenso cardiaco e altri eventi cardiovascolari sono risultati rari e senza differenze statisticamente significative tra i gruppi. Le infezioni sono risultate frequenti in entrambi i gruppi, ma più comuni nei pazienti trattati con ibrutinib (70,5% vs. 54,9%; p = 0,03). Le infezioni di grado lieve-moderato (G1–G2) si sono dimostrate più frequenti nel primo gruppo (61,9% vs. 43,1%; p = 0,03), mentre quelle gravi (G3–G5) hanno avuto solo una tendenza alla riduzione nei pazienti trattati con BTKi di seconda generazione (38,8% vs. 25,5%; p = 0,09). La mortalità infettiva è stata superiore con ibrutinib (10,8% vs. 5,9%). All’analisi multivariata, il tipo di BTKi non risultava significativamente associato al rischio di infezioni gravi, mentre l’età e il numero di terapie precedenti sono risultati essere fattori di rischio indipendenti. L’incidenza complessiva di eventi emorragici è risultata simile tra i due gruppi (38,1%vs. 33,3%; p = 0,54). Anche per gli eventi di grado lieve-moderato non sono emerse differenze significative (36,7% vs. 27,5%; p = 0,31), così come per gli eventi emorragici gravi (5,0% vs. 5,9%; p = 0,73). Tuttavia, l’incidenza cumulativa di emorragie gravi a 48 mesi è risultata significativamente più alta nei pazienti trattati con BTKi di seconda generazione (16% vs. 4,1%; p = 0,04). L’analisi di regressione ha evidenziato un maggior rischio di eventi emorragici severi associato a questi farmaci (HR = 5,00; p = 0,047).I dati raccolti evidenziano una maggiore incidenza di tossicità con ibrutinib, in particolare fibrillazione atriale e infezioni, rispetto ai BTKi di seconda generazione, che si confermano globalmente più tollerabili. Tuttavia, l’aumentata incidenza di eventi emorragici gravi nei pazienti trattati con acalabrutinib o zanubrutinib richiede ulteriori approfondimenti. L’analisi multivariata ha identificato fattori di rischio clinicamente rilevanti (età, storia di aritmie, numero di linee terapeutiche precedenti), utili per una migliore stratificazione del rischio e per guidare scelte terapeutiche future.