Alterazioni della connettività funzionale dinamica nel disturbo bipolare: uno studio di risonanza magnetica per l’identificazione di biomarcatori clinici

Background: bipolar disorder (BD) is a mental health condition characterized by episodic alterations in energy, mood, cognitive, and psychomotor functions, generating psychological distress and functional impairment. This high prevalence is frequently unrecognized due to the heterogeneous clinical features of the disease, resulting in delayed diagnosis, inadequate treatment, huge medical costs, and high rates of comorbidity. Functional magnetic resonance imaging (fMRI) studies of BD have revealed interesting findings about the functional connectivity (FC) of brain regions within local networks, as well as important new insights in the whole brain network organization. Nevertheless, to date, no biomarkers are available that can shed light on physiopathology, diagnosis, prognosis, and treatment response. FC is conventionally estimated from the whole fMRI scan and the resultant static FC (sFC) neglects the temporal-dependent reconfigurations and the reciprocal interplay between networks over time. Aim of the study: we aimed to update current knowledge on potential functional imaging biomarkers of BD employing a new pipeline of dynamic functional network connectivity (dFNC) analysis of the neural networks shared between healthy people and BD patients. Furthermore, we provided an interpretation about the identified aberrant dFNC pattern and explored the relationship between distinct dynamic measures with clinical and functional outcomes variables. Materials and methods: we investigated dFNC in 57 patients (29 with bipolar disorder I, BD1 and 28 with bipolar disorder II, BD2) and 43 healthy controls (HCs). We applied spatial constrained independent component analysis (ICA) to estimate 53 intrinsic networks (INs) independent components (ICs) and a sliding window approach with the aim of calculating the established dynamic metrics of interest. We also analyzed the clinical and functional profiles of the three groups and their correlations with imaging data. Results: relative to healthy controls, BD1 patients differed significantly in dwell time for state 1 configuration characterized by a high coupling in cognitive control networks (CC) and between CC and auditory (AU), somatomotor (SM) and putamen/caudate nuclei of sub-cortical networks (SC) but a decoupling with visual cortices (VI) and cerebellar networks (CB). Default mode network (DM) exhibited a double behavior: the anterior regions were highly correlated with the SC, AU, SM, and CC networks, whereas the posterior regions were correlated with the VI and CB networks. Secondly, BD1 subjects show a significant reduction in the metrics, that express dynamic fluidity, when compared with HCs (number of metastases, change states and total distance). The trend is also observed between two patient groups and between BD2 and HCs but no reach statistical significance. Finally, a positive correlation emerged between global functioning score and dynamic fluidity indices within the BD group, which retains its statistical significance also in the BD1 and BD2 subgroups. Conclusions: in this study, we applied an innovative connectivity analysis to patients with bipolar disorder (BD) and healthy controls (HC). The reduced dFNC variability and lower dynamic metrics observed in the BD group may reflect altered processing of cognitive and affective information, potentially impacting overall functioning. Although still not widely used, dynamic connectivity analysis can provide valuable temporal data for identifying biomarkers related to clinical outcomes. Future longitudinal studies will help clarify the relationship between altered dFNC and clinical profiles.

Background: il disturbo bipolare (BD) è un disturbo psichiatrico caratterizzato da alterazioni episodiche dell’energia, dell’umore, di tipo cognitivo, e delle funzioni psicomotorie, che genera disagio psicologico e compromissione funzionale. A causa dell’eterogeneità delle manifestazioni cliniche della malattia, il disturbo spesso non viene correttamente riconosciuto, con conseguente ritardo nella diagnosi, trattamento inadeguato, elevati costi sanitari e alto tasso di comorbidità. Studi di risonanza magnetica funzionale (fMRI) sul disturbo bipolare hanno rivelato interessanti risultati circa la connettività funzionale (FC) delle regioni cerebrali all’interno delle reti locali, nonché importanti nuove scoperte sull’organizzazione globale delle reti cerebrali. Nonostante ciò, al giorno d’oggi, non sono disponibili biomarcatori in grado di fare luce sulla fisiopatologia, diagnosi, prognosi e risposta alla terapia. La FC è convenzionalmente stimata dall’intera durata della scansione fMRI e la risultante FC statica (sFC) trascura le riconfigurazioni temporali e l’interazione reciproca tra reti nel tempo. Scopo dello studio: Il nostro obiettivo è stato aggiornare le conoscenze attuali sui potenziali biomarker funzionali di imaging del BD, utilizzando una nuova pipeline di analisi di connettività funzionale dinamica (dFNC), mirata a studiare le reti neurali condivise tra individui sani e pazienti BD. Inoltre, abbiamo fornito un’interpretazione relativa al pattern aberrante di dFNC, identificato e indagato il rapporto tra le distinte misure dinamiche e le variabili cliniche e di outcome funzionale. Materiali e metodi: abbiamo analizzato la dFNC in 57 pazienti (29 con disturbo bipolare I, BD1 e 28 disturbo bipolare II, BD2) e in 43 controlli sani (HCs). Abbiamo applicato un’analisi delle componenti indipendenti (ICA) con vincoli spaziali per stimare 53 reti intrinseche (INs) come componenti indipendenti, e un approccio sliding window con l’obiettivo di calcolare le metriche dinamiche di interesse. Abbiamo anche analizzato i profili clinici e funzionali dei tre gruppi e le relative correlazioni con i dati di imaging. Risultati: rispetto ai controlli sani, i pazienti BD1 differivano significativamente nel tempo di permanenza nello stato 1, una configurazione caratterizzata da elevato accoppiamento tra le reti di controllo cognitivo (CC), e tra CC e reti uditiva (AU), somatomotoria (SM) e i nuclei del putamen/caudato delle reti sottocorticali (SC), ma da un disaccoppiamento con le cortecce visive (VI) e reti cerebellari (CB). La rete default mode (DM) ha mostrato un comportamento duplice: le regioni anteriori erano altamente correlate con le reti SC, AU, SM, CC mentre quelle posteriori con le reti VI e CB. In secondo luogo, i soggetti BD1 presentavano una riduzione significativa delle metriche, che esprimono la fluidità dinamica, rispetto ai controlli sani (numero di metastasi, cambiamento di stati e distanza totale). Questa tendenza è stata osservata anche tra i due gruppi di pazienti e tra BD2 e soggetti sani, ma senza raggiungere la significatività statistica. Infine, è emersa una correlazione positiva tra il punteggio della scala del funzionamento globale e gli indici di fluidità dinamica all’interno del gruppo BD, che conserva la significatività statistica anche nei sottogruppi BD1 e BD2. Conclusioni: in questo studio abbiamo applicato un’analisi innovativa di connettività a pazienti BD e controlli HC. La ridotta variabilità di dFNC e le ridotte metriche di dinamismo nel gruppo BD potrebbero riflettere un’elaborazione alterata delle informazioni cognitive e affettive, con un impatto sul funzionamento globale. L’analisi dinamica della connettività, sebbene ancora poco diffusa, può offrire dati temporali utili per identificare biomarcatori legati all’outcome clinico. Studi longitudinali futuri chiariranno meglio le relazioni tra alterata dFNC e profili clinici.