Rischio cardiometabolico nella Sindrome di Klinefelter: ruolo della terapia sostitutiva con testosterone

Klinefelter syndrome (KS) is associated with an increased risk of developing cardiovascular diseases and metabolic disorders, including metabolic syndrome (MetS), insulin resistance, and type 2 diabetes mellitus (T2DM). To assess this risk, several cardiometabolic indices have been developed, including the Visceral Adiposity Index (VAI), the Lipid Accumulation Product (LAP), the Triglyceride Glucose Index (TyG), and the Triglyceride-to-HDL cholesterol (THR) ratio. The aim of this study is the longitudinal evaluation of biochemical and anthropometric parameters, as well as cardiometabolic indices (VAI, TyG, THR, LAP), in a cohort of KS patients before and after testosterone replacement therapy (TRT). A monocentric retrospective analysis was conducted on a cohort of KS patients evaluated at three clinical time points: at baseline visit (n = 431), after 12 months of follow-up (n = 114), and at the last available visit (n = 160). A comparison between patients treated with TRT and those untreated was also performed. Statistical analysis included t-tests or Mann-Whitney tests for continuous variables, and χ² test for categorical variables. Correlations between cardiometabolic indices and biochemical variables were assessed using Pearson or Spearman coefficients, while the predictive capacity of the LAP index was estimated using ROC curves. Longitudinal changes in selected parameters were analyzed using repeated-measures ANOVA. A p-value < 0.05 was considered statistically significant. Our cohort had a median age of 31 ± 0.49 years at the first visit, with a BMI of 24.8 ± 0.26 kg/m² and a waist circumference (WC) of 96 ± 0.894, exceeding reference values. The four cardiometabolic risk indices were evaluated in the whole sample: VAI (2.49 ± 0.36), TyG (8.11 ± 0.035), THR (1.71 ± 0.19), and LAP (28.5 ± 3.8). A positive correlation was found between cFT and all four indices: VAI (r = 0.146; p = 0.029), TyG (r = 0.187; p = 0.002), THR (r = 0.137; p = 0.023), and LAP (r = 0.352; p < 0.001), as well as with anthropometric and glycometabolic parameters. Moreover, all indices showed positive correlations with BMI, WC, fasting glucose, fasting insulin, HOMA index, HbA1c, total cholesterol, LDL cholesterol, and triglycerides. A LAP cut-off value of 18.74 showed good predictive capacity for hypogonadism. During follow-up, TRT-treated patients showed a worsening of anthropometric parameters as early as 12 months, associated with an increase in fasting glucose, HOMA, TyG, and LAP at the last visit (mean duration: 8.91 years). However, WC quartile analysis showed a more gradual and limited increase in subjects with higher baseline WC (p = 0.028), suggesting a possible modulating effect of TRT on body composition. In untreated patients, anthropometric parameters remained stable, but increases were observed in fasting glucose, total cholesterol, LDL, and TyG. In conclusion, this study confirms the high prevalence of hypogonadism in KS patients and its association with an unfavorable cardiometabolic profile. Overall, TRT does not appear to provide significant benefits on body composition or metabolic profile in these subjects.

La sindrome di Klinefelter (KS) è associata a un aumentato rischio di sviluppare malattie cardiovascolari e alterazioni metaboliche, tra cui sindrome metabolica (MetS), insulino-resistenza e diabete mellito di tipo 2 (T2DM). Per la valutazione di tale rischio sono stati elaborati degli indici cardiometabolici, tra cui rientrano: il Visceral Adiposity Index (VAI), il Lipid Accumulation Product (LAP), il Triglyceride Glucose Index (TyG), e il Triglyceride - to - HDL cholesterol (THR) Ratio. L’obiettivo dello studio è la valutazione longitudinale dei parametri biochimici, antropometrici e degli indici e cardiometabolici (VAI, TyG, THR, LAP) in una coorte di pazienti con KS, prima e dopo la terapia sostitutiva con testosterone (TRT). È stata condotta un’analisi retrospettiva monocentrica che ha valutato una coorte di pazienti con KS a tre end-point clinici: alla visita basale (n = 431), dopo 12 mesi di follow-up (n = 114) e all’ultima visita disponibile (n = 160). È stato inoltre effettuato un confronto tra pazienti trattati con TRT e pazienti non trattati. L’analisi statistica ha incluso test t o Mann-Whitney per il confronto tra variabili continue, e il test χ² per variabili categoriali. Le correlazioni tra indici cardiometabolici e variabili biochimiche sono state valutate con i coefficienti di Pearson o Spearman, mentre la capacità predittiva dell’indice LAP è stata stimata mediante curve ROC. Le variazioni longitudinali di parametri selezionati sono state analizzate tramite ANOVA per misure ripetute. Un valore di p < 0,05 è stato considerato significativo. La nostra coorte presenta un’età mediana di 31 ± 0,49 anni alla prima visita, con un BMI di 24,8 ± 0,26 kg/m² e una circonferenza vita (WC) di 96 ± 0,894, superiore ai valori di riferimento. Sono stati valutati i quattro indici di rischio cardiometabolico VAI (2,49 ± 0,36), TyG (8,11 ± 0,035), THR (1,71 ± 0,19) e LAP (28,5 ± 3,8) sull’intero campione. È stata riscontrata una correlazione positiva tra il cFT e tutti e quattro gli indici indagati, VAI (r = 0,146; p = 0,029) TyG (r = 0,187; p = 0,002), THR (r = 0,137; p = 0,023) e LAP (r = 0,352; p < 0,001), nonché con i parametri antropometrici e glicometabolici. Inoltre, tutti gli indici correlano positivamente con BMI, WC, glicemia, insulinemia, HOMA index, Hb1Ac, colesterolo totale, LDL e trigliceridi. Un cut-off di LAP pari a 18,74 ha mostrato buona capacità predittiva per l’ipogonadismo. Durante il follow-up, i pazienti trattati con TRT hanno mostrato un peggioramento dei parametri antropometrici già a 12 mesi, associato a un incremento di glicemia, HOMA, TyG e LAP all’ultima visita (durata media: 8,91 anni). Tuttavia, l’analisi per quartili di WC ha evidenziato un incremento più contenuto nei soggetti con WC più elevato (p=0,028), suggerendo un possibile effetto modulante della TRT sulla composizione corporea. Nei non trattati, i parametri antropometrici sono rimasti stabili, ma sono aumentati glicemia, colesterolo totale, LDL e TyG. In conclusione, lo studio conferma l’elevata prevalenza di ipogonadismo nei pazienti con KS e la sua associazione con un profilo cardiometabolico sfavorevole. Complessivamente, la TRT non sembra migliorare né la composizione corporea né il profilo metabolico in questi soggetti.