Progressione neutrofilica di Policitemia Vera: caratteristiche cliniche, istologiche e molecolari

Background. Polycythemia Vera (PV) is a myeloproliferative neoplasm (MPN) characterized by increased hemoglobin (Hb) and hematocrit levels, panmyelosis in the bone marrow (BM), and gain-of-function mutations of the JAK2 gene. The natural history of PV includes possible evolutions to acute myeloid leukemia (blast phase) or BM fibrosis (post-PV myelofibrosis [MF]). Besides this, rare forms of neutrophilic progression have recently been described, which closely resemble chronic myeloid leukemia (CML). Little is known on the clinical-pathological and genetic features of such rare progressions. Study aims. This study aims: (i) to describe the clinical-pathological features of neutrophilic progression in PV; (ii) to define the molecular features of neutrophilic progression in PV and (iii) to describe the prognostic implications of such rare condition. Materials and methods. This study considered a retrospective multicenter series of PV, adopting the following inclusion criteria: (i) diagnosis of PV based on 2022 ICC and WHO Classification criteria; (ii) development of leukocytosis with white blood cell counts ≥13 x109/L, neutrophils ≥80% and myeloid precursors <10% of peripheral blood nucleated cells; (iii) no evidence of CML or chronic neutrophilic leukemia; (iv) no evidence of plasma cell neoplasms and/or secondary neutrophilia; (v) availability of representative BM samples at neutrophilic progression. For each patient, clinical-laboratory and histological data were considered at progression and (where available) at diagnosis. The clinical-pathological features of the study population were compared with a control group of PV without history of fibrotic, blastic or leukocytotic evolution. Results. The study population included 28 patients (18 males and 10 females) with median age at progression of 59.4 years. Clinically, neutrophilic progression was associated with reduced Hb levels, worsening splenomegaly, and a frequent increase of JAK2V617F allelic burden as compared to diagnosis. No other genetic alterations were significantly associated with neutrophilic progression. Histologically, 3 morphological patterns were identified: (i) a CML-like pattern (20/28 [71.5%]); (ii) a PV-like pattern (7/28 [25%]); and (iii) post-PV MF (1/28 [3.5%]). Regardless of the histological patterns, neutrophilic progression was associated with an increase in megakaryocytopoiesis and reticulin fibrosis as compared to the BM at diagnosis. Comparison with non-evolved PV documented higher Hb and JAK2V617F allelic burden in cases with neutrophilic progression. The prognosis of the two groups was, however, similar. Conclusions. Neutrophilic progression of PV is a rare form of MPN evolution, with unique clinical and pathological features. On a molecular level, it is associated with an increase of JAK2V617F allelic burden without any other genetic abnormality. Comparison with non-progressed PV shows that neutrophilic progression has a limited impact on disease prognosis. Further studies on larger cohorts of patients are needed to confirm these findings.

Presupposti dello studio. La Policitemia Vera (PV) è una neoplasia mieloproliferativa (MPN) caratterizzata da incremento dei valori di emoglobina (Hb) ed ematocrito, panmielosi midollare e mutazioni gain of function del gene JAK2. La storia naturale della PV prevede possibili evoluzioni a leucemia mieloide acuta (fase blastica) o a fibrosi midollare (mielofibrosi [MF] post-PV). Oltre a tali evoluzioni, sono state descritte rare forme di progressione neutrofilica, caratterizzate da quadri simil-leucemia mieloide cronica (CML). Poco tuttavia si sa sulle caratteristiche clinico-patologiche e genetiche di questa rara forma di progressione. Obiettivi dello studio. Obiettivi del presente studio sono: (i) descrivere le caratteristiche clinico-patologiche della progressione neutrofilica di PV; (ii) definire le caratteristiche molecolari della progressione neutrofilica di PV e (iii) descrivere le implicazioni prognostiche di tale condizione. Materiali e metodi. Questo studio ha considerato una casistica retrospettiva multicentrica di PV, adottando i seguenti criteri di inclusione: (i) diagnosi di PV sulla base dei criteri ICC e WHO 2022; (ii) sviluppo di leucocitosi con globuli bianchi ≥13 x109/L, granulociti neutrofili ≥80% e precursori mieloidi <10% delle cellule nucleate su sangue periferico; (iii) non evidenza di CML o leucemia neutrofilica cronica; (iv) non evidenza di discrasie plasmacellulari e/o altre neutrofilie secondarie; (v) disponibilità di preparati istologici rappresentativi del midollo osseo al momento della progressione neutrofilica. Per ciascun paziente sono stati considerati dati clinico-laboratoristici e istologici alla progressione e (ove disponibili) alla diagnosi di PV. Le caratteristiche clinico-patologiche della popolazione di studio sono state confrontate con un gruppo di controllo di PV senza storia di evoluzione fibrotica, blastica o leucocitosica. Risultati. La popolazione di studio comprendeva 28 pazienti (18 pazienti di sesso maschile e 10 di sesso femminile) con età mediana alla progressione di 59.4 anni. Clinicamente, la progressione neutrofilica si associava a una riduzione dei valori di Hb, a un peggioramento della splenomegalia e a un frequente incremento del burden allelico di JAK2V617F rispetto alla diagnosi di malattia. Nessun’altra alterazione genetica era significativamente associata alla progressione neutrofilica. Istologicamente, sono stati identificati 3 pattern morfologici midollari: (i) un pattern simil-CML (20/28 [71.5%]); (ii) un pattern simil-PV (7/28 [25%]); e (iii) forme di post-PV MF (1/28 [3.5%]). Indipendentemente dal pattern istologico, la progressione neutrofilica si associava a un incremento della megacariocitopoiesi e della fibrosi midollare rispetto al momento della diagnosi. Il confronto con PV non evolute ha documentato più elevati valori di Hb e un maggior burden allelico della mutazione JAK2V617F nei pazienti andati incontro a progressione neutrofilica. La prognosi dei due gruppi era, tuttavia, sovrapponibile. Conclusioni. La progressione neutrofilica di PV è una rara forma evolutiva di MPN, caratterizzata da presentazione clinica e reperti istologici peculiari. La progressione neutrofilica di PV si associa a un incremento del burden allelico della mutazione JAK2V617F in assenza di altre alterazioni genetiche ricorrenti. Il confronto con PV non progredite dimostra un limitato impatto della progressione neutrofilica sulla prognosi della malattia. Ulteriori studi su più ampie coorti di pazienti sono necessari per confermare i risultati di questo studio.