Incidenza e caratteristiche dell'ipogammaglobulinemia secondaria in pazienti trattati per linfoma non-Hodgkin: uno studio retrospettivo

Introduction: Secondary immunodeficiency (SID) is a pathophysiological condition involving dysfunctions of one or more components of the innate and/or adaptive immune system, resulting from an underlying disease or medical treatment. The most common form of SID is secondary hypogammaglobulinemia (SAD), diagnosed based on serum immunoglobulin G (IgG) levels. SAD is classified as “mild-to-moderate” when IgG levels range between 6 and 4 g/L, and as “severe” when levels fall below 4 g/L. Among the most frequent causes of SAD is B-cell non-Hodgkin lymphoma (NHL) and their treatments. Clinically, SAD presents with severe, persistent, or recurrent infections and is managed with immunoglobulin replacement therapy, either intravenously or subcutaneously. Aims of the study: Secondary hypogammaglobulinemia associated with NHL remains a poor characterized clinical condition and expanding the existing literature is crucial. This study primarily aims: 1) To assess the incidence of SAD in patients with NHL. 2) to evaluate its clinical impact by correlating serum IgG levels with infection rates, antibiotic usage, and hospital admissions. Secondary objectives include: a) comparing the clinical and biological characteristics of immunodeficient patients with those who remained immunocompetent; b) comparing the frequency of SAD before and after chemotherapy; c) identifying clinical or biological differences between patients who spontaneously recovered immune function and those with persistent hypogammaglobulinemia. Materials and Methods: A digital database was established, including data from 131 patients with NHL (44 with lymphoplasmacytic lymphoma [LPL], 44 with diffuse large B-cell lymphoma [DLBCL], and 43 with follicular lymphoma [FL]). SAD Incidence curves were generated of the entire cohort and separated for each histological subtype. Statistical analyses included both exploratory and inferential testing to compare continuous and categorical variables. Results: The incidence of SAD increased progressively after lymphoma diagnosis, reaching a plateau around 100 months. LPL patients showed a significantly higher incidence of SAD compared to those with DLBCL or FL (p-value= 0.0018), with no significative difference between DLBCL and FL (p-value= 0.32). Declining IgG levels were associated with infection rates (ρ = –0.256, p-value= 0.0018) and greater antibiotic use (ρ = –0.247, p-value= 0.0026), while hospitalization rates were unaffected across histotypes. SAD was significantly more common after chemotherapy than before (p-value< 0.0001). Both lower baseline IgG levels at diagnosis (p-value<0,0001) and the cumulative number anti-CD20 doses administered (p-value= 0.025) were independently associated with increased SAD risk. No significant clinical or biological differences were found between patients who spontaneously reconstituted their immune function and those who remained hypogammaglobulinemic. Discussion and Conclusions: The LPL histotype—possibly due to its bone marrow involvement—high cumulative exposure to anti-CD20, and low baseline IgG levels at diagnosis were all significantly associated with an increased risk of developing secondary hypogammaglobulinemia. Despite antibiotic prophylaxis, lower IgG levels correlated with a higher risk of infection. The risk of SAD following chemotherapy, irrespective of the specific regimen, was markedly greater than that attributable to the lymphoma itself.

Introduzione: L’immunodeficienza secondaria (SID) è una condizione fisiopatologica caratterizzata da alterazioni delle componenti del sistema immunitario, sia innato che adattativo, conseguente ad un’altra malattia o a trattamenti medici. La forma più comune è l’ipogammaglobulinemia secondaria (SAD), definita dai livelli sierici di immunoglobuline G (IgG). Si definisce “lieve-moderato” un deficit tra 6 g/L e 4 g/L, e “severo” quando i valori sono inferiori a 4 g/L. Tra le principali cause di SID vi sono i linfomi non-Hodgkin a cellule B e le terapie impiegate per il loro trattamento. Clinicamente, la SAD si manifesta con infezioni severe, persistenti o ricorrenti, e può richiedere una terapia sostitutiva con immunoglobuline per via endovenosa o sottocutanea. Scopo dello studio: l’ipogammaglobulinemia secondaria a LNH è una condizione clinica ancora poco caratterizzata. Questo studio si propone di: 1) Valutare l’incidenza della SAD nei pazienti affetti da LNH; 2) Analizzare l’impatto clinico della SAD, correlando i livelli di IgG con la frequenza di infezioni, l’utilizzo di antibiotici e il numero di ospedalizzazioni; Gli obiettivi secondari includono: a) confrontare le caratteristiche biologiche e cliniche tra pazienti immunodeficienti e immunocompetenti; b) analizzare la frequenza di SAD prima e dopo la chemioterapia; c) Identificare eventuali differenze cliniche o biologiche tra pazienti con immunoricostituzione spontanea e coloro con SAD persistente. Materiali e metodi: è stato creato un database informatizzato comprendente 131 pazienti con diagnosi di LNH (44 LPL, 44 DLBCL e 43 LF). Sono state calcolate le curve di incidenza della SAD per l’intera coorte e per ciascun istotipo. Le analisi statistiche hanno incluso test per variabili continue e categorizzate, precedute da un’analisi esplorativa. Risultati: L’incidenza della SAD aumenta progressivamente dopo la diagnosi di LNH, stabilizzandosi intorno ai 100 mesi. L’istotipo LPL presenta un’incidenza significativamente maggiore rispetto a DLBCL e FL (p-value= 0,0018). Nessuna differenza è emersa tra DLBCL e FL (p-value= 0.32). Una riduzione dei livelli di IgG è associata ad un aumento delle infezioni (ρ= -0.256, p-value= 0.0018) e dell’uso di antibiotici (ρ= -0.247, p-value= 0.0026) mentre non si osservano differenze nel tasso di ospedalizzazioni. Le forme di SAD post-chemioterapia risultano significativamente più frequenti rispetto a quelle pre-chemioterapia (p-value< 0.0001). Il rischio di sviluppare SAD è aumentato per livelli bassi di IgG alla diagnosi (p-value< 0,0001) e dal numero cumulativo di somministrazioni di anti-CD20 (p-value= 0.025). Nessuna differenza significativa è stata osservata tra i pazienti con immunoricostituzione spontanea e quelli con SAD persistente. Discussione e conclusioni: L’istotipo LPL, probabilmente per la sua localizzazione midollare, l’elevato numero di dosi di anti-CD20 e i bassi livelli di IgG alla diagnosi sono fattori associati ad un aumentato rischio di SAD. La riduzione delle IgG, si correla ad un incremento delle infezioni, anche in presenza di profilassi antibiotica. La chemioterapia rappresenta un importante fattore di rischio per lo sviluppo di SAD, indipendentemente dal regime utilizzato, con un impatto superiore rispetto alla sola malattia linfoproliferativa.