L'inibizione selettiva delle subunità Ndufs4/6 del complesso I della catena respiratoria mitocondriale induce immunogenicità tumorale

La modulazione del metabolismo mitocondriale rappresenta un’area di crescente interesse nella ricerca oncologica, con particolare attenzione all’inibizione del complesso I della catena respiratoria come potenziale strategia terapeutica. Tuttavia, resta da chiarire se tale approccio possa agire in sinergia con l’immunoterapia. Lo studio di Liang e collaboratori esplora gli effetti della delezione selettiva del complesso I nelle cellule di melanoma, evidenziando un meccanismo che collega il metabolismo mitocondriale all’immunogenicità tumorale. Attraverso l’utilizzo della tecnologia CRISPR-Cas9, sono state identificate subunità specifiche del complesso I la cui assenza altera il metabolismo cellulare. Analisi multiomiche hanno rivelato che tale deplezione aumenta i livelli mitocondriali di acetil-CoA, promuovendo l’acetilazione dell’istone H3K27 e l’attivazione di geni coinvolti nella presentazione dell’antigene, tra cui Nlrc5 e H2-K1. Questo determina un incremento dell’espressione del complesso MHC-I, facilitando il riconoscimento delle cellule tumorali da parte di linfociti T CD8+ e cellule NK, e migliorando l’immunosorveglianza antitumorale. Inoltre, la combinazione dell’inibizione del complesso I con l’immunoterapia anti-PD-1 ha aumentato l’eradicazione tumorale e prolungato la sopravvivenza in modelli murini. Questi risultati rivelano un nuovo meccanismo attraverso cui le alterazioni del metabolismo mitocondriale modulano la risposta immunitaria antitumorale, introducendo nuove strategie per il trattamento del melanoma e altri tipi di tumore.