Mutazioni in hnRNP A1 come causa di neurodegenerazione e splicing alternativo dell’RNA di geni bersaglio neuronali

Neurodegeneration, namely the loss or damage of neurons and axons, is one of the main factors driving the progression of neurological diseases, including multiple sclerosis. Neurodegeneration is often associated with dysfunctions of RNA-binding proteins. The present study (Ansari et al., 2025) aims to analyze mutations in the RNA-binding protein heterogeneous nuclear ribonucleoprotein A1 (hnRNP A1), specifically a mutation in the M9 nuclear localization sequence (A1(P275S)) and another mutation in the prion-like domain (A1(F263S)), to determine wether hnRNP A1 dysfunctions can be linked to neurodegeneration. The analysis was conducted through the transduction of mutated mouse primary neurons, and it revealed that both mutations resulted in significant reductions in neurite length and overall complexity, as well as drastic changes in alternative splicing of RNA transcripts that are essential for neural function. The study has identified that hnRNP A1 plays a key role in neuronal regulation, and dysfunctions of it can lead to neurodegenerative processes and, consequently, to diseases such as multiple sclerosis.

La neurodegenerazione, ovvero la perdita o danneggiamento di neuroni e assoni, è uno dei principali fattori che guidano la progressione di malattie neurologiche, tra cui la sclerosi multipla. Spesso la neurodegenerazione è legata a disfunzioni di proteine leganti l’RNA. Lo studio in esame (Ansari et al., 2025) si propone di analizzare mutazioni della proteina legante l’RNA heterogeneous nuclear ribonucleoprotein A1 (hnRNP A1), in particolare di una mutazione sulla sequenza di localizzazione nucleare M9 (A1(P275S)) e un’altra nel dominio prion-like (A1(F263S)), per verificare se la disfunzione di hnRNP A1 possa essere ricondotta a neurodegenerazione. L’analisi è stata fatta tramite trasduzione di neuroni primari mutati di topo, e ha rivelato che per entrambe le mutazioni si sono verificate notevoli riduzioni nella lunghezza e complessità totale dei neuriti, oltre che cambiamenti drastici nello splicing alternativo dell’RNA di trascritti fondamentali per la funzione neuronale. Lo studio ha quindi identificato che hnRNP A1 ha un ruolo fondamentale nella regolazione neuronale, e che disfunzioni di essa possono portare a fenomeni di neurodegenerazione e di conseguenza a malattie come la sclerosi multipla.