Development of a cellular model in S. cerevisiae to study progeria

Hutchinson-Gilford Progeria Syndrome (HGPS) is a rare genetic disorder caused by a de novo mutation in the LMNA gene. This mutation leads to the production of Progerin, a defective variant of lamin A that accumulates in proximity of the inner membrane of cell nucleus. The accumulation of Progerin compromises nuclear architecture, disrupting essential cellular processes such as DNA repair mechanisms and genome stability, ultimately resulting in premature aging. In this work, a cellular model of HGPS was developed in Saccharomyces cerevisiae to investigate the molecular effects of Progerin expression and analyze its impact on cell function and viability. The use of S.cerevisisae as a simplified eukaryotic system allows the study of key cellular processes as those perturbed by Progerin. The preliminary characterization of the HGPS model in S.cerevisiae demonstrated that Progerin expression is toxic to yeast cells, as their proliferation was drastically impaired with respect to control cells. Such yeast model could be helpful to clarify the pathogenic mechanisms by which Progerin alters cell physiology in yeast, possibly suggesting which are the basis of disease progression also in human cells.

La Sindrome di Hutchinson-Gilford Progeria (HGPS) è una rara patologia genetica causata da una mutazione de novo nel gene LMNA. Questa mutazione porta alla produzione della progerina, una variante difettosa della laminina A che si accumula in prossimità della membrana interna del nucleo cellulare. L’accumulo di progerina compromette l’architettura nucleare, alterando processi cellulari essenziali come la riparazione del DNA e la stabilità genomica, con conseguente invecchiamento precoce. In questo lavoro è stato sviluppato un modello cellulare di HGPS in Saccharomyces cerevisiae, al fine di indagare gli effetti molecolari dell’espressione della progerina e analizzarne l’impatto sulla funzione e vitalità cellulare. L’utilizzo di S. cerevisiae come sistema eucariotico semplificato consente lo studio di processi cellulari chiave alterati dalla progerina. La caratterizzazione preliminare del modello HGPS in S. cerevisiae ha dimostrato che l’espressione della progerina è tossica per le cellule di lievito, in quanto la loro proliferazione è risultata drasticamente ridotta rispetto alle cellule di controllo. Tale modello potrebbe essere utile per chiarire i meccanismi patogenetici attraverso cui la progerina altera la fisiologia cellulare nel lievito, suggerendo potenzialmente le basi della progressione della malattia anche nelle cellule umane.