SINTESI DI MODULATORI DI CFTR A STRUTTURA OSSAZOLICA

The aim of this thesis is to design, synthesize, and optimize synthetic pathways for new compounds acting as modulators of the CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator) channel, by expanding the library of oxazole-based molecules derived from a hit compound that has shown promising activity as a CFTR modulator. The focus is on substitutions on the benzene and pyrimidine rings characteristic of this compound. Cystic fibrosis (CF) is an autosomal recessive genetic disease caused by mutations in the CFTR gene. These mutations result in the incorrect coding of the CFTR transmembrane ion channel, which is responsible for the transport of chloride ions across cell membranes. This disrupts the normal fluidity of secretions, leading to the production of thick and viscous mucus that is difficult to clear and is the source of the disease’s associated comorbidities. The role of modulators is to improve the function of the mutated CFTR protein, whose dysfunction underlies the disease.

L’obiettivo di questa tesi è quello di progettare, sintetizzare e ottimizzare le vie di sintesi di nuovi composti con il ruolo di modulatori per il canale CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator), ampliando la libreria di molecole a struttura ossazolica derivate da un hit compound che ha mostrato promettente attività come modulatore di CFTR, concentrandosi sulle sostituzioni sull’anello benzenico e sull’anello pirimidinico caratteristici di questo composto. La fibrosi cistica (FC) è una malattia genetica ereditaria, autosomica e recessiva causata da mutazioni a carico del gene CFTR. Queste portano ad un’errata codificazione per l’omonimo canale ionico transmembrana responsabile del trasporto di ioni cloruro attraverso le membrane cellulari, alterando la normale fluidità delle secrezioni con produzione di muco molto denso e viscoso, difficile da espettorare e fonte delle comorbidità collegate alla malattia. Il ruolo dei modulatori è quello di migliorare la funzionalità di CFTR mutato, la cui disfunzione è alla base della malattia.