Il ruolo dell' uniporto mitocondriale del calcio nel tumore della prostata

Il carcinoma della prostata (PCa) è uno dei tumori più comuni e una delle principali cause di morte per cancro a livello mondiale. La sua progressione è principalmente guidata dalla segnalazione del recettore degli androgeni (AR), attivata da testosterone e diidrotestosterone. Per questo, la terapia di deprivazione androgenica (ADT), spesso associata al chemioterapico docetaxel, rappresenta il trattamento standard per la malattia metastatica o recidivante. Tuttavia, il tumore può evolvere in una forma resistente alla castrazione (CRPC), con riattivazione della via AR nonostante la soppressione ormonale. A livello metabolico, il PCa mostra un fenotipo ossidativo e una forte dipendenza dalla glutammina. L’accumulo mitocondriale di Ca²⁺, essenziale per regolare il metabolismo aerobico e la morte cellulare, è mediato dal complesso dell’Uniporto Mitocondriale del Calcio (MCU). Studi recenti indicano come MCU rivesta un ruolo cruciale nell’insorgenza e progressione tumorale, incluso il PCa. In particolare, è stato osservato come MCU regoli la respirazione mitocondriale, la produzione di ROS mitocondriali (mROS) e la motilità delle cellule tumorali prostatiche. Inoltre, nel laboratorio dove ho svolto questo lavoro di tesi è stato identificato il testosterone come attivatore di MCU, suggerendo un possibile coinvolgimento della via testosterone-MCU nel PCa. Questo lavoro di tesi ha indagato il ruolo di MCU nella progressione del CRPC. In particolare, si è valutato se MCU influenzasse l’uso della glutammina come substrato metabolico e la sensibilità delle cellule tumorali al docetaxel. Inoltre, si è analizzato se il testosterone, attivando MCU, potesse promuovere un fenotipo tumorale più aggressivo. A tal fine, sono state condotte analisi di respirazione mitocondriale, è stata quantificata la produzione di mROS, la motilità cellulare e la morte cellulare indotta da docetaxel in diverse linee cellulari di PCa inibendo l’attività dell’uniporto attraverso manipolazione genetica e farmacologica. I risultati ottenuti dimostrano come MCU da un lato regoli l’utilizzo della glutammina come substrato metabolico nelle cellule di PCa e dall’altro ne regoli la sensibilità al docetaxel. Infine, è emerso che il testosterone possa favorire un fenotipo più aggressivo nelle cellule di PCa attraverso la modulazione di MCU, indicando come l’interazione testosterone-MCU possa costituire un nuovo bersaglio terapeutico nel trattamento del CRPC.