EFFETTI FARMACOLOGICI DI UN AGONISTA PARZIALE PER IL RECETTORE MT2 NEL MODELLO MURINO MK-801 DELLA SCHIZOFRENIA

La Schizofrenia (SCZ) è un grave disturbo neuropsichiatrico che colpisce circa l’1% della popolazione mondiale e si caratterizza per una triade sintomatologica: sintomi positivi (es. allucinazioni, deliri), sintomi negativi (es. anedonia, asocialità, anaffettività) e sintomi cognitivi (es. deficit di attenzione, memoria e funzioni esecutive). Tra i modelli preclinici più consolidati per lo studio della SCZ vi è la somministrazione acuta dell’antagonista non competitivo del recettore NMDA denominato MK-801 (dizolcipina), che riproduce vari aspetti della sintomatologia, tra cui iperattività locomotoria e compromissione delle funzioni cognitive, in linea con l’ipotesi glutammatergica della patofisiologia della malattia. La disfunzione del ritmo sonno-veglia è una caratteristica comune nei pazienti schizofrenici e può contribuire al peggioramento clinico. La melatonina (MLT), attraverso l’attivazione dei recettori MT1 e MT2 accoppiati a proteine G, svolge un ruolo centrale nella regolazione dei ritmi circadiani, delle emozioni e delle abilità cognitive, oltre a possedere proprietà antiossidanti e neuroprotettive. Scopo dello studio è stato valutare l’efficacia di UCM924, un agonista parziale e selettivo del recettore MT2, nel contrastare i deficit comportamentali indotti da MK-801. Nei test dell’open field e cage activity, UCM924 ha significativamente ridotto l’attività iperlocomotoria indotta dal trattamento con MK-801, riportando la distanza percorsa e la velocità media a livelli simili ai controlli. Nel test di sociabilità diretta, UCM924 ha ripristinato il numero di interazioni sociali nei topi MK-801, suggerendo un potenziale effetto sui sintomi negativi. Tuttavia, nel T-maze test, UCM924 ha migliorato le performance cognitive solo nei topi veicolo, senza effetti significativi nei soggetti trattati con MK-801, indicando un’efficacia limitata sui deficit cognitivi. Parallelamente, sono state condotte registrazioni elettrofisiologiche dei potenziali di campo locali (LFP) nella corteccia prefrontale e nell’ippocampo. I topi trattati con MK-801 hanno mostrato un’alterazione della connettività funzionale tra queste due regioni, coerente con i deficit cognitivi osservati. In conclusione, questi risultati preliminari suggeriscono che la modulazione del recettore MT2 mediante UCM924 può contrastare alcuni aspetti della sintomatologia schizofrenica, in particolare l’iperattività locomotoria e i deficit sociali. Studi futuri atti a meglio comprendere i correlati neurofisiologici saranno fondamentali per definirne il potenziale terapeutico del recettore MT2 nella Schizofrenia.