Confronto degli effetti di naringenina e SMER28 a livello endolisosomiale su un modello di Paraplegia Spastica SPG4 di Drosophila melanogaster

La Paraplegia Spastica Ereditaria (HSP) è un gruppo di malattie neurodegenerative rare, caratterizzate dalla degenerazione assonale dei motoneuroni, causata da mutazioni in oltre 90 geni distinti, ciascuno responsabile di una specifica forma clinica. I pazienti affetti presentano generalmente spasticità e debolezza muscolare, talvolta accompagnate da deficit cognitivi nelle forme più gravi. Attualmente, non esistono trattamenti specifici per la patologia. SPG4, una delle forme più comuni, è causata da mutazioni del gene SPAST, codificante per Spastina, un'ATPasi coinvolta nel taglio dei microtubuli. Tali mutazioni determinano numerose alterazioni cellulari, tra cui: rimodellamento del citoscheletro, morfologia del reticolo endoplasmatico, biogenesi dei lipid droplets, funzionalità lisosomiale e processi di riformazione autofagica lisosomiale (ALR). Questi difetti sono ricapitolati nel modello di Drosophila di SPG4, assieme ai difetti di vitalità e locomozione. Nel nostro laboratorio sono stati condotti diversi screening farmacologici su questo modello con l’obiettivo di identificare potenziali candidati terapeutici. Il presente progetto di tesi si propone di confrontare gli effetti di due composti: il flavonoide naringenina e l’induttore autofagico SMER28. Naringenina ha già dimostrato efficacia nel recupero della vitalità nel modello SPG4 di Drosophila, oltre a modulare in modo significativo la funzionalità lisosomiale. SMER28, invece, ha mostrato capacità di riattivazione dell’ALR in modelli di SPG11 e SPG15. Dati di letteratura indicano che i meccanismi d’azione delle due molecole sono differenti, motivo per cui questo studio si è focalizzato sull’analisi comparativa dei loro effetti nel modello di SPG4 a livello del sistema endolisosomiale, biogenesi dei lipid droplets e deficit locomotorio.