Effetti dell'Integrazione di Plasmalogeni in un Modello di Difetto Perossisomiale

Plasmalogens are a subclass of ether phospholipids and major components of mammalian cell membranes. Although their functions continue to be under investigation, plasmalogens are known to contribute to lipid metabolism, redox homeostasis and membrane structure and fluidity. Plasmalogen biosynthesis is a multi-organelle process that starts in peroxisomes and is completed in the endoplasmic reticulum (ER). Once synthesized, the phospholipids are distributed to various membranes. One of their destinations is mitochondria, where they support its dynamics and function. Peroxisomes are small ubiquitous organelles and contain approximately 50 enzymes involved in lipid metabolism and regulation of reactive oxygen species (ROS). Peroxisomal deficiency is present both in the physiological conditions of aging (especially affecting tissues like brain, muscle and liver) and in pathological conditions such as Peroxisome biogenesis disorders (PBDs). Both conditions are linked with mitochondrial dysfunction, increased ROS, and neurodegeneration. This thesis explores the effect of plasmalogen supplementation in a cellular model of peroxisomal deficiency characterized by the absence of Peroxisomal Biogenesis Factor 5 (PEX5), which impairs protein import and therefore peroxisomal function. PEX5 gene mutations are associated with PBDs. Considering the plasmalogen-mediated link between peroxisomes and mitochondria, this treatment may affect mitochondria, compensating for peroxisomal dysfunction. Furthermore, this thesis aims to provide insights for future in vivo implications identifying the physiological role of mitochondrial and peroxisomal interaction exploring their physical and metabolic communication.

I plasmalogeni sono una sottoclasse di fosfolipidi eterei e rappresentano componenti fondamentali delle membrane cellulari dei mammiferi. Sebbene le loro funzioni siano ancora oggetto di studio, è noto che i plasmalogeni contribuiscono al metabolismo lipidico, all’omeostasi redox e alla struttura e fluidità delle membrane. La biosintesi dei plasmalogeni è un processo che coinvolge più organelli cellulari: ha inizio nei perossisomi e si completa nel reticolo endoplasmatico (RE). Una volta sintetizzati, questi fosfolipidi vengono distribuiti nelle diverse membrane cellulari. Una delle destinazioni principali sono i mitocondri, dove sostengono la dinamica e la funzione mitocondriale. I perossisomi sono piccoli organelli ubiquitari che contengono circa 50 enzimi coinvolti nel metabolismo lipidico e nella regolazione delle specie reattive dell’ossigeno (ROS). Una carenza perossisomiale si riscontra sia in condizioni fisiologiche, come l’invecchiamento (in particolare nei tessuti come cervello, muscolo e fegato), sia in condizioni patologiche come i disordini della biogenesi perossisomiale (PBD). Entrambe le condizioni sono associate a disfunzione mitocondriale, aumento dello stress ossidativo (ROS) e neurodegenerazione. Questa tesi esplora l’effetto dell’integrazione di plasmalogeni in un modello cellulare di carenza perossisomiale, caratterizzato dall’assenza del Fattore 5 di Biogenesi Perossisomiale (PEX5), la cui mancanza compromette l’importazione proteica e quindi la funzionalità perossisomiale. Mutazioni geniche a carico del gene PEX5 sono associate alle PBD. Considerando il ruolo dei plasmalogeni come mediatori del collegamento funzionale tra perossisomi e mitocondri, tale trattamento potrebbe influenzare i mitocondri compensando la disfunzione perossisomiale. Inoltre, questa tesi si propone di fornire spunti per future implicazioni in vivo, identificando il ruolo fisiologico dell’interazione tra mitocondri e perossisomi e esplorando la loro comunicazione fisica e metabolica.