Studio dell’instabilità genomica e della degenerazione cardiaca indotte dalla sindrome di Hutchinson-Gilford in un modello murino

The manifestation of cardiac dysfunctions, and the mechanisms associated with them, in patients affected by Hutchinson-Gilford Progeria Syndrome (HGPS) are still unclear. For this reason, the study aims to demonstrate that, in cardiomyocytes from murine models of HGPS, there is a reduction in DNA repair efficiency through the non-homologous end joining (NHEJ) pathway, due to the weakened interaction between progerin and the γH2Ax factor. The activation of transcription factors (particularly FOXO3A) for genes related to cardiac atrophy is driven by genomic instability; this contributes to the increased level of CHK2, a protein that promotes interactions between LKB1 and AMPKα and the phosphorylation of the latter, which represents a key factor for transcriptional activity. Moreover, the inhibition of AMPKα leads to an increase in cardiomyocyte size. However, when cardiomyocytes are treated with isoproterenol, a significant reduction in AMPK is observed, and through FOXO3A phosphorylation, there is, at the cardiac level, an attenuation of the atrophic phenotype and an increase in the lifespan of mice, highlighting how cardiac atrophy may represent a potential therapeutic target for the treatment of the syndrome.

La manifestazione di disfunzioni cardiache, e i meccanismi ad esse associati, in pazienti soggetti a sindrome di progeria di Hutchinson-Gilford (HGPS) non sono ancora chiari. Per questo motivo, lo studio si impegna a dimostrare come nei cardiomiociti di modelli murini affetti da HGPS ci sia una riduzione dell’efficienza di riparazione del DNA, via modello non-homologous end joining (NHEJ), a causa dell’attenuazione dell’interazione tra progerina e il fattore γH2Ax. L’attivazione dei fattori di trascrizione (FOXO3A in particolar modo) per i geni correlati all’atrofia cardiaca è determinata dall’instabilità genomica; questa contribuisce all’aumento del livello di CHK2, una proteina che promuove le interazioni tra LKB1 e AMPKα e la fosforilazione di quest’ultima, che rappresenta un fattore chiave per l’attività trascrizionale. Inoltre, l’inibizione di AMPKα favorisce un aumento della dimensione dei cardiomiociti. Tuttavia, tramite trattamento dei cardiomiociti con isoproterenolo, si osserva una riduzione significativa di AMPK e tramite fosforilazione di FOXO3A si riscontra, a livello cardiaco, un’attenuazione del fenotipo atrofico e un aumento della prospettiva di vita dei topi, denotando come l’atrofia cardiaca possa rappresentare un potenziale target terapeutico per la cura della sindrome.