Astrociti, disfunzione mitocondriale e via di segnalazione SHH: nuove prospettive terapeutiche per l'atassia di Friedreich

L'atassia di Friedreich è determinata da un’espansione patologica della tripletta GAA nel primo introne del gene FXN, che codifica per la proteina mitocondriale fratassina (FXN). L'eterocromatina che si genera dalle lunghe ripetizioni di GAA provoca il silenziamento del gene. Il silenziamento del gene FXN diminuisce la concentrazione di fratassina in tutti i tessuti, compreso il cervello. La scoperta dell'anomalo numero di triplette ha avviato numerosi filoni di ricerca volti a determinare le caratteristiche, la patogenicità e i possibili trattamenti medici. Il lavoro di ricerca presentato in questo elaborato propone di individuare il contributo degli astrociti nell’insorgenza della malattia e la conseguente neurodegenerazione. Tramite la realizzazione di un modello in vitro di deplezione di FXN in astrociti umani è stato possibile osservare la loro duplice natura nel contesto dell’atassia di Friedreich: modulatori neuroprotettivi o neurotossici. È stato inoltre indagato come le interazioni tra le cellule della glia e neuroni siano alterate dalla malattia stessa. I risultati dimostrano come la diminuzione di fratassina negli astrociti determini: aumento dell’apoptosi nei neuroni, disfunzione mitocondriale, sovra-regolazione di autofagia e accumulo di lipidi in astrociti. Inoltre, il deficit di fratassina avvia un processo denominato astrocitosi reattiva, a seguito di cui predomina il fenotipo astrocitario pro-infiammatorio e neurotossico A1. I neuroni coltivati in terreno condizionato da astrociti deficitari hanno una ridotta sopravvivenza, lunghezza dendritica e assonale e minore capacità sinaptica. Ulteriore aspetto investigativo della ricerca mira a determinare il grado di beneficio acquisito dagli astrociti trattati cronicamente con SAG, un agonista della via Sonic Hedgehog (SHH) che si è dimostrato efficace nel ridurre la reattività astrocitaria e nel ripristinare un'interazione fisiologica tra astrociti e neuroni.