Il ruolo della sovraespressione del gene TMEM43 nel miglioramento della funzione cardiaca nella Cardiomiopatia aritmogena di tipo 5

La cardiomiopatia aritmogena del ventricolo destro di tipo 5 (ARVC5) è una malattia caratterizzata da dilatazione delle camere cardiache e sostituzione fibroadiposa del miocardio, spesso causa di morte cardiaca improvvisa. Essa è dovuta ad una mutazione missenso a penetranza completa (p.S358L) nel gene TMEM43, codificante per la proteina transmembrana 43. Attualmente non esistono terapie specifiche che permettano di curare la causa primaria della malattia; tuttavia, sono disponibili limitate opzioni terapeutiche che consentono il trattamento dei sintomi. Questa ricerca ha indagato se la sovraespressione della forma wild-type (WT) di TMEM43 potesse compensare gli effetti dannosi della forma mutante. A questo scopo è stata creata una doppia linea murina transgenica che sovraesprimesse sia la forma wild-type di TMEM43 sia la forma mutante (S358L). Si sono evidenziati un esordio ritardato dell'ARVC5 e un miglioramento della contrazione cardiaca nei topi doppio transgenici che sovraesprimono sia la forma WT che quella mutante di TMEM43, rispetto ai topi che esprimono S358L-TMEM43. Successivamente, si è valutato se la somministrazione sistemica di un virus adeno-associato autocomplementare a codone ottimizzato, contenente la forma wild-type (WT) di TMEM43, potesse migliorare la progressione della malattia. Una singola somministrazione sistemica del virus adeno-associato contenente TMEM43 wild-type (WT) con codoni ottimizzati ha dimostrato un effetto preventivo sulla disfunzione ventricolare. Si può quindi affermare che l’aumentata espressione della proteina WT-TMEM43 contribuisce a migliorare il fenotipo patologico in un modello murino di ARVC5, e che la sua somministrazione tramite vettori adeno-associati rappresenta una strategia terapeutica mirata e promettente per i pazienti colpiti da questa grave patologia.