PRKCSH migliora la radioresistenza del cancro colon-rettale attraverso la riparazione del DNA mediata da IRE1α/XBP1s

La radioterapia neoadiuvante è il trattamento principalmente usato per il tumore del retto in stadio localmente avanzato, ma la resistenza a questo approccio terapico rappresenta un'importante sfida clinica. Tale studio ha analizzato il ruolo della proteina PRKCSH, subunità dell’enzima della glucosidasi II, nella radioresistenza del cancro colon rettale, mostrando che PRKCSH è sovra espressa nelle cellule tumorali a seguito dell’esposizione a radiazioni ionizzanti. L’inibizione di PRKCSH sensibilizza rende le cellule radiosensibili, riducendo la sopravvivenza clonogenica, aumentando l’apoptosi e compromettendo la riparazione del DNA danneggiato. A livello molecolare, l’inibizione di PRKCSH attiva il pathway dello stress del reticolo endoplasmatico IRE1α/XBP1s, riducendo la degradazione della proteina p53, interferendo nei processi di riparazione del DNA, quindi, aumentando la sensibilità alle radiazioni. Nei modelli preclinici, la deplezione di PRKCSH ha portato all’inibizione della crescita tumorale e al potenziamento dell’effetto della radioterapia. Nei modelli di organoidi derivati da pazienti, il knockdown di PRKCSH ne ha ridotto la crescita a seguito del trattamento. Inoltre, nei pazienti con cancro del retto trattati con radioterapia neoadiuvante, un’elevata espressione di PRKCSH dopo il trattamento era associata a una minore regressione tumorale. Tali risultati indicano PRKCSH come un bersaglio terapeutico per superare la radioresistenza e un potenziale biomarcatore prognostico.