Modifiche di neuroni e glia in regioni specifiche del cervello e disregolazione della via di segnalazione della dopamina in topi mutanti per il gene Grin2a

The glutamate and dopamine hypotheses are leading theories of the pathoaetiology of schizophrenia. Both were initially based on indirect evidence from pharmacological studies supported by post-mortem findings, but have since been substantially advanced by new lines of evidence. These findings have refined both the dopamine and glutamate hypotheses and the use of a genetically valid animal model could transform our understanding of the disease mechanisms of schizophrenia (SCZ). Rare loss-of-function (LoF) mutations in heterozygotes for the GRIN2A gene, which encodes an NMDA receptor subunit, significantly increase the risk of SCZ. By transcriptomic, proteomic and behavioral analyses, we report that mice heterozygous for Grin2a exhibit large-scale gene expression changes in multiple brain regions and in neuronal (excitatory and inhibitory) and non-neuronal (oligodendrocyte astrocytes) cells, evidence of hypoactivity in the prefrontal cortex (PFC) and hyperactivity in the hippocampus and striatum, elevated dopamine signaling in the striatum and hypersensitivity to amphetamine-induced hyperlocomotion (AIH), altered cholesterol biosynthesis in astrocytes, downregulation of glutamatergic receptor signaling proteins at the synapse, and altered locomotor behavior compared with that induced by antipsychotic drugs. These findings reveal potential pathophysiological mechanisms, provide support for the “hypo-glutamate” and “hyper-dopamine” hypotheses of SCZ, and underscore the utility of Grin2a-deficient mice as a genetic model of SCZ.

Le ipotesi del glutammato e della dopamina sono le principali teorie sulla patoeziologia della schizofrenia. Entrambe erano inizialmente basate su prove indirette provenienti da studi farmacologici supportati da reperti post-mortem, ma da allora sono state notevolmente migliorate da nuove linee di evidenza. Queste scoperte hanno perfezionato sia l'ipotesi della dopamina che quella del glutammato e l'uso di un modello animale geneticamente valido potrebbe trasformare la nostra comprensione dei meccanismi di malattia della schizofrenia (SCZ). Rare mutazioni loss of function (LoF) in eterozigoti per il gene GRIN2A, che codifica una sottounità del recettore NMDA, aumentano notevolmente il rischio di SCZ. Mediante analisi trascrittomiche, proteomiche e comportamentali, riportiamo che i topi eterozigoti per la Grin2a presentano cambiamenti di espressione del gene su larga scala in molteplici regioni cerebrali e in cellule neuronali (eccitatorie e inibitorie) e non neuronali (astrociti e oligodendrociti), evidenza di ipoattività nella corteccia prefrontale (PFC) e iperattività nell'ippocampo e nello striato, un'elevata segnalazione della dopamina nello striato e un'ipersensibilità all'iperlocomozione indotta dall'anfetamina (AIH), un'alterata biosintesi del colesterolo negli astrociti, una riduzione delle proteine di segnalazione dei recettori glutammatergici in la sinapsi e un'alterazione del comportamento locomotorio rispetto a quello indotto dai farmaci antipsicotici. Queste scoperte rivelano potenziali meccanismi fisiopatologici, forniscono supporto alle ipotesi di “ipo-glutammato” e “iper-dopamina” della SCZ e sottolineano l'utilità dei topi Grin2a-deficienti come modello genetico della SCZ.