Ruolo di Stat3 nella neurodegenerazione dopaminergica e nell'attivazione della microglia mediate dalla chinasi Fyn

La chinasi Fyn, identificata come locus di rischio per le malattie di Alzheimer e Parkinson, svolge un ruolo chiave nei processi di neurodegenerazione e infiammazione. Per indagare i meccanismi che regolano la neurodegenerazione in vivo è stato impiegato un sistema Gal4:UAS in grado di esprimere nello zebrafish la variante costitutivamente attiva FynY531F. Mediante in vivo live imaging è stata osservata una correlazione tra l’espressione di FynY531F, la perdita di neuroni dopaminergici e l’accumulo mitocondriale. La degenerazione dopaminergica risulta associata all’attivazione della microglia ed un’aumentata espressione di tnfa, il1b e il12a. L’analisi trascrittomica ha evidenziato la via di segnale mediata da Stat3 come potenziale bersaglio a valle di Fyn. Esperimenti di inibizione delle vie di segnale hanno confermato che sia la perdita neuronale sia la risposta infiammatoria dipendono dall’attivazione delle vie Stat3 e NF-κB. Inoltre, la doppia inibizione ha mostrato un effetto sinergico, rivelando una cooperazione tra le due vie nel processo degenerativo. Nel complesso, questi risultati identificano Stat3 come effettore a valle della via di Fyn, implicato nei meccanismi di neurodegenerazione e infiammazione.