Sclerosi Laterale Amiotrofica e VAPB: Impatto della Mutazione P56S sui Contatti tra Organelli e sul Turnover Mitocondriale

VapB (Vesicle-associated membrane protein-associated protein B) è una proteina del reticolo endoplasmatico (RE), nota per il suo coinvolgimento nei contatti RE-mitocondrio, dove partecipa agli scambi di calcio e lipidi. Oltre a questo ruolo, è stato dimostrato essere coinvolta in altri processi cellulari fondamentali, come il turnover mitocondriale, la cui corretta regolazione è cruciale per la sopravvivenza dei neuroni. La sua mutazione missenso che sostituisce una prolina con una serina in posizione 56 (P56S) interferisce con la normale attività della proteina VapB ed è associata all’insorgenza della sclerosi laterale amiotrofica di tipo 8 (SLA8). Utilizzando larve di zebrafish è stato dimostrato che l’espressione transgenica di VapBWT aumenta la mitofagia nei terminali assonali, mentre VapBP56S aumenta la biogenesi mitocondriale, incrementando così la densità della popolazione mitocondriale nei terminali assonali. Ciò suggerisce che VapBP56S influisce negativamente sul normale equilibrio tra biogenesi e mitofagia, non riuscendo ad attivare quest’ultima per compensare l’aumento della biogenesi. Tuttavia, diversamente da quanto ci si potrebbe aspettare, l’effetto di VapB sul turnover mitocondriale sembra essere indipendente dal suo ruolo nei contatti RE-mitocondri. Questi risultati dimostrano che VapB regola il turnover mitocondriale nei terminali assonali e che tale funzione è compromessa dalla mutazione P56S associata alla SLA8.