Varianti germinali nei geni POT1, TINF2 e ACD, che regolano la lunghezza dei telomeri, sono coinvolte nella predisposizione ereditaria al carcinoma papillare della tiroide

Among the most common forms of endocrine neoplasms, papillary thyroid carcinoma (PTC) emerges, whose familial form is still not well defined from a genetic and molecular mechanism perspective. A recent line of research has been focusing on telomeres and their potential application in tumor predisposition. In this thesis, the study conducted by DeBoy and colleagues, entitled “Telomere-lengthening germline variants predispose to a syndromic papillary thyroid cancer subtype”, is analyzed. To investigate this possible correlation, five candidate genes were examined: POT1, TINF2, ACD, TERT, and the TERT promoter (TERTp). To strengthen this study, two cohorts of individuals affected by PTC were recruited, the first selected according to specific criteria, while the second was recruited without any criteria. Both cohorts underwent sequencing and analyses of variants and telomere length, and it was found that individuals carrying mutations in the five candidate genes were characterized by the presence of ultra-long telomeres and, in most cases, developed other concomitant neoplasms. Furthermore, the presence of genetic anticipation was observed, whereby successive generations displayed longer telomeres and earlier onset of neoplasms. The final hypothesis suggests that PTC tends to develop more easily in individuals with long telomeres, since in these cases further somatic mechanisms of telomere length maintenance are not required.

Tra le forme più comuni di neoplasie endocrine, emerge il carcinoma papillare della tiroide (PTC), la cui forma familiare non è ancora ben definita da un punto di vista genetico e di meccanismi molecolari implicati. Un recente percorso di ricerca sta focalizzando la propria attenzione sui telomeri e sulla loro eventuale applicazione nella predisposizione tumorale. In questo elaborato di tesi viene analizzato lo studio condotto da DeBoy e colleghi, dal titolo “Telomere-lengthening germline variants predispose to a syndromic papillary thyroid cancer subtype” nel quale, per indagare questa possibile correlazione, sono stati qui analizzati cinque geni candidati: POT1, TINF2, ACD, TERT e il promotore di TERT (TERTp). Al fine di consolidare questo studio, sono state reclutate due coorti di individui affetti da PTC, la prima selezionata secondo criteri specifici, mentre la seconda è stata reclutata senza alcun criterio. Entrambe le coorti sono state sottoposte a sequenziamento e ad analisi delle varianti e della lunghezza telomerica ed è emerso che gli individui portatori di mutazioni nei cinque geni candidati erano caratterizzati dalla presenza di telomeri ultra-lunghi e, nella maggior parte dei casi, sviluppavano altre neoplasie concomitanti. È emersa, inoltre, la presenza di anticipazione genetica, per cui le generazioni successive presentavano telomeri più lunghi e insorgenze neoplastiche più precoci. L’ipotesi finale prevede che il PTC tenda a svilupparsi più facilmente in individui con telomeri lunghi, poiché in questi casi non sono necessari ulteriori meccanismi somatici di mantenimento della lunghezza telomerica.