Rimodellamento della funzione mitocondriale mediato dal glucosio attraverso l'esportazione di colesterolo nei siti di contatto tra mitocondri e lisosomi

Una delle caratteristiche distintive del cancro è l’alterazione del metabolismo cellulare; tuttavia, il modo in cui i nutrienti extracellulari influenzano il rimodellamento degli organelli non è pienamente noto. In questo elaborato viene analizzato un modello di risposta al glucosio incentrato sulla tetraspanina TM4SF5 e sui siti di contatto tra mitocondri e lisosomi (MLCS) negli epatociti. In seguito a deplezione e rifornimento di glucosio, TM4SF5 trasloca dalla membrana plasmatica ai lisosomi e si concentra nei MLCS interagendo direttamente con la proteina di membrana mitocondriale esterna FKBP8. A livello di questi contatti, l’imaging confocale (sia live sia con super-risoluzione), la microscopia elettronica basata su APEX2 e il proximity labeling (PL) con TurboID evidenziano che TM4SF5 forma cluster con DRP1, recettori per mitofagia (BCL2L13, PHB2, AMBRA1), NPC1, STARD3 e colesterolo libero. TM4SF5 lega specificamente il colesterolo e, insieme a NPC1, ne promuove il trasferimento dai lisosomi ai mitocondri in test in vivo e in vitro. L’accumulo di colesterolo nei mitocondri, normalmente poveri di steroli, compromette selettivamente il complesso I della catena di trasporto degli elettroni (ETC) senza influenzare in modo significativo i complessi II-V, il ciclo degli acidi tricarbossilici (TCA) o la beta-ossidazione. Questo spostamento si traduce non solo in una riduzione della fosforilazione ossidativa e in un aumento del flusso glicolitico, ma posiziona DRP1 a livello dei MLCS per innescare la fissione mitocondriale e promuovere la mitofagia, ricapitolando una configurazione simile a quella di tipo tumorale (effetto Warburg) in cui l’ATP è fornito principalmente dalla glicolisi mentre il ciclo TCA rimane attivo per fornire intermedi anabolici. Nel complesso l’azione mirata su TM4SF5 o i suoi partner nei MLCS (FKBP8, NPC1) emerge come un possibile target per terapie antitumorali volte a interrompere la riprogrammazione respiratoria glucosio-dipendente nel carcinoma epatocellulare.