La tirosinazione cronica della Tubulina come tool di terapia genica contro la cardiomiopatia ipertrofica

Background: Cardiac hypertrophy (HCM) is the underlying condition of many phenomena of heart failure and associated irregularities. HCM can be caused by mutational events, such as mutations in the MYBPC3 gene, which are linked to left ventricular hypertrophy and diastolic dysfunctions. The high level of detyrosination in cardiomyocyte microtubules plays an important role in heart failure phenomena, which is why this aspect of the disease may represent a target for gene therapy to restore normal functional conditions. Methods: Adeno-associated virus (AAV)-based vectors were used to overexpress the TTL enzyme in various murine and human models affected by cardiac hypertrophy. Results: TTL activity counteracts heart failure phenomena. In the different models in which the enzyme was overexpressed, progressive improvements were observed, ranging from a more efficient cytoskeleton and normalized cell shape, to better cardiac tissue functionality, improved synergy in cardiac contractions, and more efficient diastole and cardiac output. Conclusions: The data suggest that chronic tubulin tyrosination may represent a key strategy to improve cardiac function in genetic cardiomyopathies.

Background: L’ipertrofia cardiaca (HCM) è la condizione alla base di molti fenomeni di insufficienza cardiaca e irregolarità associate: l’HCM può essere causata da eventi mutazionali, ed è questo il caso delle mutazioni del gene MYBPC3, associate a ipertrofia ventricolare sinistra e a disfunzioni diastoliche. L’alto livello di detirosinazione nei microtubuli dei cardiomiociti gioca un ruolo importante nei fenomeni di insufficienza cardiaca, motivo per cui questo aspetto della malattia può rappresentare un target di terapia genica per ristabilire le normali condizioni funzionali. Metodi: Vettori basati su virus adeno-associati (AAV) sono stati utilizzati per sovraesprimere l’enzima TTL in diversi modelli, murini e umani, affetti da ipertrofia cardiaca. Risultati: L’attività di TTL contrasta i fenomeni di insufficienza cardiaca. Nei diversi modelli in cui è stato sovraespresso l’enzima sono stati rilevati miglioramenti progressivi, che vanno da un citoscheletro più efficiente e una forma cellulare normalizzata, fino a una migliore funzionalità del tessuto cardiaco, una sinergia migliore nelle contrazioni cardiache e una diastole e gittata cardiaca più efficiente. Conclusioni: I dati suggeriscono che la tirosinazione cronica della tubulina possa rappresentare una strategia chiave per migliorare le funzionalità cardiache nelle cardiomiopatie genetiche.