Valutazione morfologica e genetica di una nuova malattia da accumulo lisosomiale nel gatto

Lysosomal storage diseases (LSDs) particularly affect neuronal cells, which, being in a post-mitotic state, are unable to dilute the accumulated material, often leading to symptoms involving the central nervous system. In this study, we describe the case of Jenna, a Korat cat, who presents with lipofuscin accumulation within lysosomes. Whole genome sequencing (WGS) revealed that the likely cause of the accumulation is primarily a mutation in the GRN (progranulin) gene, found in a homozygous recessive state due to loss of heterozygosity (LOH). Furthermore, sequencing allowed the identification of more than 1,100 nonsynonymous LOHs in exonic regions, which may contribute to Jenna’s other symptoms or act as cofactors in lipofuscinosis. Among these are the genes encoding β-galactosidase and β-mannosidase. To further investigate the possible correlation between defective β-mannosidase and lipofuscinosis, PCR and Sanger sequencing analyses were conducted to verify whether this gene was also mutated in four other Korat cats that did not display symptoms of lipofuscinosis. The analysis revealed that variant alleles were also present in cats not affected by lipofuscinosis, allowing the involvement of β-mannosidase in the disease to be excluded.

Le malattie da accumulo lisosomiale (LSD) colpiscono specialmente le cellule neuronali, che essendo in stato post-mitotico, non riescono a diluire il materiale accumulato causando spesso sintomatologie che coinvolgono il sistema nervoso centrale. In questo studio è descritto il caso di Jenna, un gatto di razza Korat, che presenta accumulo di lipofuscina all’interno dei lisosomi. Dopo sequenziamento dell’intero genoma (WGS) è stato possibile determinare che la probabile causa dell’accumulo è principalmente la mutazione del gene GRN (progranulina) che si trova in omozigosi recessiva per Loss of Heterozygosity (LOH). Inoltre, grazie al sequenziamento, è stato possibile evidenziare più di 1100 LOH non sinonime in regioni esoniche che potrebbero essere causa di altri sintomi di Jenna, o co-fattori della lipofuscinosi, tra i quali sono presenti anche i geni della β-galattosidasi e della β-mannosidasi. Per approfondire la possibile correlazione tra la β-mannosidasi difettiva e la lipofuscinosi, è stata impostata un’analisi tramite PCR e sequenziamento Sanger per verificare se questo gene fosse mutato anche in altri quattro gatti Korat che non presentano la sintomatologia della lipofuscinosi. Dall’analisi si evince che alleli variante sono presenti anche nei gatti non affetti da lipofuscinosi, perciò è possibile escludere il coinvolgimento della β-mannosidasi nella malattia.