Caratterizzazione dell'attività anti-citomegalovirus umano di nuove molecole aventi come bersaglio la terminasi virale.

Currently, available drugs to treat human cytomegalovirus (HCMV) infections, a very important pathogen for immunocompromised patients and pregnant women, have several limitations. This study explored the anti-HCMV activity of several analogs of a compound originally developed as a human immunodeficiency virus (HIV) integrase inhibitor. These analogs target the viral terminase complex and are expected to interfere with the activity of the endonuclease pUL89. Therefore, they act at a late stage of the HCMV replicative cycle. Studies have confirmed the antiviral activity of some of these analogs against HCMV strain AD169. In addition, cytotoxicity studies performed to evaluate the toxicity of the compounds in the cell line used for infection have shown that some of them are cytotoxic, while others showed no relevant cytotoxicity. A favorable selectivity index was determined for some compounds. A compound with promising antiviral activity has been identified. It represents the basis for further optimization of more potent and less toxic analogs that act by inhibiting the viral terminase complex by a mechanism different from the drugs currently used as first-line in the treatment of HCMV infections.

Attualmente i farmaci per le infezioni da citomegalovirus umano (HCMV), patogeno molto importante per i pazienti immunocompromessi e per le donne incinte, hanno diversi limiti. In questo elaborato è stata esplorata l'attività anti-HCMV di diversi analoghi di un composto originariamente sviluppato come inibitore dell'integrasi del virus dell’immunodeficienza umana (HIV). Tali analoghi hanno come bersaglio il complesso della terminasi virale e in particolare dovrebbero interferire con l’attività dell’endonucleasi pUL89. Per questo motivo agiscono in una fase tardiva del ciclo replicativo di HCMV. Gli studi effettuati hanno confermato l'attività antivirale di alcuni di questi analoghi nei confronti del ceppo HCMV AD169. Inoltre, gli studi di citotossicità effettuati per valutare la tossicità dei composti nella linea cellulare utilizzata per le infezioni hanno dimostrato che alcuni di essi risultano citotossici, mentre altri non mostrano citotossicità rilevante. Per alcuni composti è stato determinato un indice di selettività favorevole. È stato individuato un composto con attività antivirale promettente che rappresenta la base per l’ottimizzazione di ulteriori analoghi più potenti e meno tossici che agiscono inibendo il complesso della terminasi virale con un meccanismo diverso dai farmaci attualmente utilizzati come prima linea nel trattamento delle infezioni da HCMV.