Il ruolo delle proteine TRIM nel sistema Ubiquitina-Proteasoma nucleare: prospettive per il trattamento della Progeria.

The ubiquitin-proteasome system (UPS) plays a fundamental role in maintaining protein homeostasis by recognizing and degrading misfolded, overproduced, or mislocalized proteins. The accumulation of toxic proteins is implicated in the pathogenesis of many diseases, including Hutchinson-Gilford Progeria Syndrome (HGPS), a rare genetic disorder characterized by the nuclear accumulation of progerin, an aberrant form of lamin A. The UPS has been strategically employed in therapeutic approaches aimed at phenotypic improvement in such conditions; among these, the RING-Bait system exploits the E3 ligase function of the RING domain of TRIM21 to activate ubiquitin-dependent degradation of target proteins. However, these therapeutic strategies have been mostly applied to diseases involving cytosolic aggregates, while their application to nuclear protein accumulation, as in Progeria, remains limited. In order to assess the feasibility of using the RING-Bait system in HGPS therapy, this work explores the process of nuclear ubiquitination and proteasome-mediated degradation, and the key molecular players involved, with particular attention to the TRIM protein family.

Il sistema ubiquitina-proteasoma (UPS) gioca un ruolo fondamentale nel mantenimento dell’omeostasi proteica, riconoscendo e degradando proteine incorrettamente ripiegate, eccessivamente prodotte o delocalizzate. L’accumulo di proteine tossiche è implicato nella patogenesi di molte malattie, tra cui la HGPS (Hutchinson-Gilford Progeria Syndrome), patologia genetica rara caratterizzata dall’accumulo nucleare di Progerina, forma aberrante di lamina A. Il sistema UPS è strategicamente impiegato in alcuni approcci terapeutici volti al miglioramento fenotipico di queste patologie; tra questi, il sistema RING-Bait sfrutta la funzione di E3 ligasi del dominio RING di TRIM21 per attivare la degradazione ubiquitina-dipendente di proteine target. Tuttavia, ancora poca è l’esperienza applicativa di questi approcci terapeutici in patologie da accumulo nucleare, quale la Progeria. Ai fini di comprendere l’attuabilità del sistema RING-Bait nella terapia di HGPS viene qui condotto un approfondimento del processo di ubiquitinazione e degradazione mediata da proteasoma nucleare e i principali attori coinvolti, con un’attenzione particolare alla classe proteica TRIM.