Una potenziale strategia farmacologica per la cura di malattie rare quali la miopatia di Brody e le sarcoglicanopatie

With the aim of studying Brody's myopathy, a rare inherited disorder of skeletal muscle function that results from a deficiency of sarcoplasmic reticulum Ca2-ATPase, and sarcoglycanopathies, progressive disorders of muscle mass loss caused by genetic defects in four proteins, a potential pharmacological strategy for resolution was thought to be developed by exploiting a third disease. The strategy is developed based on Cystic Fibrosis (CF), a rare disease caused by mutations that interfere with the folding of CFTR, causing its rapid degradation. Numerous studies have been conducted on this disease. Recently, Brody's disease and sarcoglycanopathies have been found to share the pathogenetic mechanism with CF. Beginning with the demonstration that the degradation of alpha-sarcoglycan and SERCA1 (proteins that, when mutated, cause Brody's myopathy and sarcoglycanopathies, respectively), is inhibited by two proteasome inhibitors, it was possible to envision a potential solution to the selective deficiency of SERCA1 protein in cases of myopathy and a way to prevent the degradation of mutant sarcoglycans, in the case of sarcoglycanopathies. For this purpose, a heterologous cell system, based on human embryonic kidney (HEK) 293 cells, was used. Transfection of -HEK cells with SERCA1 or alpha-sarcoglycan protein mutants showed a dramatic reduction of mutated proteins. Proteasome inhibition, on the other hand, reduced mutant degradation by facilitating assembly and targeting of the sarcoglycan complex to the plasma membrane.

Con l’obiettivo di studiare la miopatia di Brody, un raro disturbo ereditario della funzione del muscolo scheletrico che deriva da un deficit di Ca2-ATPasi del reticolo sarcoplasmatico, e le sarcoglicanopatie, disturbi progressivi della perdita di massa muscolare causati da difetti genetici di quattro proteine, si è pensato di sviluppare una potenziale strategia farmacologica risolutiva sfruttando una terza malattia. La strategia è sviluppata sulla base della Fibrosi Cistica (FC), malattia rara causata da mutazioni che interferiscono con il ripiegamento di CFTR, provocandone una rapida degradazione. Su tale malattia sono stati condotti numerosi studi. Recentemente, si è scoperto che la malattia di Brody e le sarcoglicanopatie condividono con la FC il meccanismo patogenetico. A partire dalla dimostrazione che la degradazione dell’alpha-sarcoglicano e della SERCA1 (proteine che, se mutate, causano rispettivamente la miopatia di Brody e le sarcoglicanopatie), venga inibita da due inibitori del proteasoma, è stato possibile immaginare una potenziale soluzione alla carenza selettiva della proteina SERCA1 nei casi di miopatia e una modalità per impedire la degradazione di sarcoglicani mutanti, nel caso delle sarcoglicanopatie. A questo scopo, è stato utilizzato un sistema cellulare eterologo, basato su cellule di rene embrionale umano (HEK) 293. La trasfezione di cellule -HEK con mutanti della proteina SERCA1 o dell’alpha-sarcoglicano ha evidenziato una drastica riduzione di proteine mutate. L’inibizione del proteasoma, invece, ha ridotto la degradazione dei mutanti agevolando assemblaggio e targeting del complesso sarcoglicano alla membrana plasmatica.