L’editing genetico migliora i contatti tra reticolo endoplasmatico e mitocondri e la risposta alle proteine mal ripiegate nei neuroni derivati da iPSC di pazienti con atassia di Friedreich

La ricerca mirata alla profonda conoscenza di malattie genetiche rare e allo sviluppo di terapie che le risolvano è uno dei campi che oggi richiede grande attenzione alla comunità scientifica. Lo scopo di questo lavoro è, quindi, quello di validare l’efficacia della tecnologia di CRISPR/Cas9 su iPSC derivate da pazienti affetti da atassia di Friedreich e poi differenziate in neuroni, allo scopo di proporla come possibile trattamento terapeutico nel caso in cui, in futuro, ne verrà ulteriormente verificata la sicurezza. L’atassia di Friedreich (FRDA) è una malattia neurodegenerativa a decorso progressivo, determinata dalla presenza di un’iperespansione della ripetizione GAA nel primo introne del gene FXN, il quale codifica per la piccola proteina mitocondriale fratassina. In tale studio, nei neuroni derivati da iPSC FRDA, le analisi immucitochimiche, di espressione genica e di espressione proteica rivelano che la carenza di fratassina è responsabile del tipico fenotipo apoptotico e mitocondriale della malattia, associato ad un aumento di ROS, ad una ridotta risposta alle proteine mal ripiegate e ad un’alterata morfologia delle membrane mitocondriali associate al RE (MAMs). Al contrario, nelle iPSC modificate, nelle quali è stata eliminata la mutazione responsabile della patologia, sono state recuperate sia struttura che funzionalità, rendendo l’editing genetico una possibile risorsa curativa.