Fenotipizzazione e rischio di steatosi epatica associata a disfunzione metabolica (MASLD) nei pazienti con scompenso cardiaco a frazione d’eiezione preservata (HFpEF): uno studio retrospettivo in Medicina Interna

Heart failure currently represents one of the leading causes of morbidity and public healthcare expenditure worldwide. In particular, the preserved ejection fraction category (HFpEF) constitutes its predominant manifestation in industrialised countries, playing a crucial role in defining both the current and future impact of this syndrome. However, scientific studies aimed at developing targeted and effective treatments for this condition have often yielded unsatisfactory results, leaving the therapeutic arsenal for HFpEF markedly limited. A better understanding of the underlying pathophysiological heterogeneity among patients classified as HFpEF, together with increased attention to multiorgan comorbidities, has been suggested as a potential strategy to improve both our knowledge and the management of this syndrome. The central hypothesis of this work is the existence of distinct phenotypes among patients with HFpEF, who share similar clinical manifestations of heart failure but differ in their comorbidity burden and underlying pathophysiological mechanisms. A complementary aim of this research is to investigate the potential relationship between liver disease, particularly Metabolic Dysfunction-Associated Steatotic Liver Disease (MASLD) and the development of HFpEF, stratifying the results according to the HFpEF phenotypes eventually identified. A retrospective cross-sectional single-centre study was conducted by reviewing all medical records of patients admitted to the Department of Internal Medicine III, University Hospital of Padua, whose discharge diagnosis indicated acute heart failure. Patients were classified according to ejection fraction, and an unbiased cluster analysis was performed using the K-means method to categorise HFpEF patients into distinct phenotypes. In the second phase of the study, the risk of metabolic liver disease was assessed through the calculation of the Hepatic Steatosis Index (HSI), Dallas Steatosis Index (DSI), Fibrosis-4 Index (FIB-4), AST to Platelet Ratio Index (APRI), and NAFLD Fibrosis Score (NAFLD-FS). Subsequently, Spearman’s test was applied to perform a correlation analysis between these indices and selected parameters within the HFpEF group. Furthermore, the results were interpreted in light of the steatosis and liver fibrosis risk cut-offs reported in the literature. Finally, the 2024 EASL–EASD–EASO diagnostic algorithm for MASLD was applied to further investigate the risk of liver fibrosis in patients with heart failure. Among patients hospitalised with a diagnosis of HFpEF, two distinct phenotypes were identified, characterised by specific clinical, laboratory, and echocardiographic features, and potentially warranting separate diagnostic and therapeutic strategies. Furthermore, HFpEF was confirmed as a multiorgan syndrome: the majority of patients admitted to Internal Medicine for heart failure would be indicated for MASLD screening via FIB-4 assessment, and a significant proportion of these patients were classified, based on the score, as being at intermediate or high risk of liver fibrosis, thereby justifying further instrumental evaluation or hepatological assessment.

Lo scompenso cardiaco rappresenta attualmente una delle principali cause di morbidità e spesa pubblica al mondo. In particolare, la categoria a frazione d’eiezione preservata (HFpEF) ne costituisce la principale manifestazione nei Paesi industrializzati, rivestendo un ruolo fondamentale nella definizione dell’impatto attuale e futuro di questa sindrome. Tuttavia, gli studi scientifici volti a sviluppare un trattamento mirato ed efficace per questa condizione hanno spesso prodotto risultati insoddisfacenti, rendendo molto limitato l’arsenale terapeutico attualmente disponibile per trattare HFpEF. Una migliore comprensione dell’eterogeneità fisiopatologica esistente all’interno dei pazienti classificati come HFpEF e una maggiore attenzione alle comorbidità multiorgano sono state indicate come possibili strategie per migliorare la nostra comprensione e conseguentemente il trattamento di questa sindrome. L’ipotesi principale di questo elaborato propone l’esistenza di differenti fenotipi di pazienti con HFpEF, accomunati da simili manifestazioni cliniche di scompenso cardiaco ma caratterizzati da un differente burden di comorbidità e meccanismi fisiopatologici distinti. L’obiettivo complementare di questa ricerca è quello di indagare la possibilità di una relazione tra malattia epatica, ed in particolare la Metabolic Dysfunction-Associated Steatotic Liver Disease (MASLD) e lo sviluppo di HFpEF, stratificando i risultati in relazione ai fenotipi di HFpEF eventualmente identificati. È stato condotto uno studio trasversale retrospettivo monocentrico esaminando tutte le cartelle cliniche dei pazienti ricoverati nel reparto di Clinica Medica III dell’Azienda Ospedale Università Padova, la cui diagnosi alla dimissione fosse indicativa di un quadro di scompenso cardiaco acuto. I pazienti sono stati classificati in funzione della frazione d’eiezione ed è stata effettuata una ricerca ed una analisi unbiased dei cluster applicando il metodo K-means per categorizzare i pazienti con HFpEF in fenotipi distinti. Nella seconda fase dello studio è stato valutato il rischio di epatopatia metabolica attraverso il calcolo degli score Hepatic Steatosis Index (HSI), Dallas Steatosis Index (DSI), Fibrosis-4 Index (FIB4), AST to Platelet Ratio Index (APRI) e NAFLD Fibrosis Score (NAFLD-FS) e, in seguito, è stato applicato il test di Spearman per eseguire un’analisi di correlazione di questi indici con alcuni parametri selezionati nella categoria HFpEF. Inoltre, i risultati sono stati interpretati alla luce dei cut-off di rischio di steatosi o fibrosi epatica individuati nella letteratura. Infine, è stato applicato l’algoritmo diagnostico per MASLD delle linee guida della EASL-EASD-EASO 2024, in relazione all’approfondimento del rischio di fibrosi epatica nei soggetti affetti da scompenso cardiaco. Tra i pazienti ricoverati con diagnosi di HFpEF è stata riconosciuta l’esistenza di due fenotipi differenti, caratterizzati da specifici elementi clinici, laboratoristici ed ecocardiografici e potenzialmente meritevoli di strategie diagnostiche e terapeutiche separate. Inoltre, HFpEF si è confermata una sindrome multiorgano: la maggior parte dei pazienti ricoverati in Medicina Interna per un quadro di scompenso cardiaco avrebbe indicazione ad uno screening per MASLD tramite esecuzione di FIB4 e, una percentuale significativa degli stessi, a seguito della misurazione dello score, risulta in una classe di rischio di fibrosi epatica intermedia o elevata, pertanto meritevole di approfondimento strumentale o valutazione epatologica.