Valutazione delle Caratteristiche Morfologiche e dell'Espressione di c-Myc/p63 come Marcatori Prognostici nel Carcinoma Adenoideo-Cistico: Uno Studio Monocentrico

Background Adenoid cystic carcinoma (ACC) is a malignant tumor of epithelial and myoepithelial origin, most often affecting the salivary glands but also occurring in the tracheobronchial tree and other mucoserous gland sites. Despite its slow progression, ACC is marked by infiltrative growth, perineural invasion, frequent recurrences, and late distant metastases. Recent molecular studies have identified two subtypes (ACC-I and ACC-II), defined by reciprocal expression of c-Myc and p63, with distinct prognostic and therapeutic implications. Aim of the Study This study aimed to characterize the natural history of adenoid cystic carcinomas (ACCs) of the salivary glands and tracheobronchial tree using a well-defined cohort from a reference center (Padua University Hospital). Specifically, we investigated the associations between clinical outcomes, histopathological features, and the immunohistochemical expression of c-Myc and p63. To our knowledge, pulmonary and tracheobronchial ACCs have not previously been included in molecular classification studies. In addition, we assessed the utility of immunohistochemical classification in comparison with molecular approaches reported in the literature. Materials and Methods A retrospective series of 61 patients diagnosed at Padua University Hospital between 1991 and 2025 was analysed. Formalin-fixed paraffin-embedded specimens were stained for c-Myc and p63, with positivity thresholds set at ≥30% of tumor cells. Clinical, histological, and survival data (OS and DFS) were collected and correlated with immunohistochemical profiles using chi-square tests, Kaplan-Meier survival curves, and log-rank comparisons. Results The cohort comprised 30 salivary gland and 31 tracheobronchial ACCs, with a median age of 52 years. Seventeen tumors displayed solid growth, and two showed high-grade transformation. C-Myc positivity was observed in 26% of cases, more frequent in salivary tumors, while 74% showed high p63 expression. A strong inverse correlation between the two markers was demonstrated. Solid growth correlated with high c-Myc and low p63 expression. The 10-year and 15-year rates amount to 78% and 62%, respectively. Solid growth and c-Myc positivity were significantly associated with worse survival outcomes, whereas p63 expression alone did not demonstrate prognostic value. Discussion and Conclusions This study confirms the negative prognostic value of solid morphology and c-Myc expression in ACC, as both are associated with worse overall survival on univariate analysis. In our series, expression of p63 alone was not independently prognostic. Morphological characterization and immunohistochemical analysis provide cost-effective tools for risk stratification of ACC patients and may be used as surrogates for molecular subclassification. Larger multicentre studies are needed to validate these findings, refine their clinical application and correlate with the molecular subgrouping of ACC.

Introduzione Il carcinoma adenoide cistico (ACC) è un tumore maligno di origine epiteliale e mioepiteliale, che interessa più frequentemente le ghiandole salivari, ma può insorgere anche nell’albero tracheobronchiale e in altre sedi provviste di ghiandole sieromucose. Nonostante la sua lenta progressione, l’ACC è caratterizzato da crescita infiltrante, invasione perineurale, frequenti recidive e metastasi a distanza tardive. Recenti studi molecolari hanno identificato due sottotipi (ACC-I e ACC-II), definiti dall’espressione reciproca di c-Myc e p63, con distinte implicazioni prognostiche e terapeutiche. Obiettivi dello studio Scopo dello studio è stato caratterizzare la storia naturale del carcinoma adenoide cistico (ACC) delle ghiandole salivari e dell’albero tracheobronchiale, utilizzando una coorte ben definita di un centro di riferimento (Azienda Ospedaliera Università di Padova). In particolare, sono state analizzate le associazioni tra andamento clinico, caratteristiche istopatologiche ed espressione immunoistochimica di c-Myc e p63. Per quanto a nostra conoscenza, i casi di ACC polmonari e tracheobronchiali non erano stati precedentemente inclusi in studi di classificazione molecolare. Inoltre, è stata valutata l’utilità della classificazione immunoistochimica in relazione agli approcci molecolari riportati in letteratura. Materiali e metodi È stata analizzata una coorte retrospettiva di 61 pazienti diagnosticati presso l’Azienda Ospedaliera Università di Padova tra il 1991 e il 2025. I campioni fissati in formalina e inclusi in paraffina sono stati colorati per c-Myc e p63, considerando positivi i casi con ≥30% di cellule tumorali marcate. I dati clinici, istologici e di sopravvivenza (OS e DFS) sono stati raccolti e correlati ai profili immunoistochimici mediante test chi-quadrato, metodo Kaplan-Meier e test log-rank. Risultati La coorte analizzata includeva 30 ACC delle ghiandole salivari e 31 dell’albero tracheobronchiale, con un’età mediana di 52 anni. Diciassette tumori presentavano crescita solida e due mostravano trasformazione in neoplasie ad alto grado. La positività per c-Myc è stata osservata nel 26% dei casi, più frequentemente nei tumori salivari, mentre il 74% mostrava elevata espressione di p63. È stata dimostrata una forte correlazione inversa tra i due marcatori. La crescita solida è risultata associata a elevata espressione di c-Myc e ridotta espressione di p63. I tassi di sopravvivenza a 10 e 15 anni sono stati rispettivamente del 78% e del 62%. La crescita solida e la positività per c-Myc hanno presentato una significativa associazione con una prognosi peggiore, mentre l’espressione di p63 da sola non pare avere valore prognostico significativo. Discussione e conclusioni Lo studio conferma il valore prognostico sfavorevole del riscontro di componente solida e dell’espressione di c-Myc nell’ACC, poiché entrambe risultano associate a una peggiore sopravvivenza globale in analisi univariata. Nella casistica in esame, l’espressione di p63 non è risultata prognostica quando considerata in modo isolato. La caratterizzazione morfologica e l’analisi immunoistochimica rappresentano strumenti economici e affidabili per la stratificazione del rischio nei pazienti con ACC e possono fungere da surrogati per la sotto-classificazione molecolare. Studi multicentrici di maggiori dimensioni sono necessari per validare questi risultati, affinarne l’applicazione clinica e correlarli con la suddivisione molecolare dell’ACC.