Valutazione dell’espressione di Claudina 18 nelle neoplasie delle vie biliari

Introduzione. Le neoplasie delle vie biliari (BTC) sono un gruppo eterogeneo di tumori rari e altamente aggressivi che comprende il colangiocarcinoma e il carcinoma della colecisti (GBC). In base alla localizzazione della neoplasia a livello dell’albero biliare, il colangiocarcinoma viene classificato in intraepatico (iCCA), extraepatico (eCCA) che a sua volta si divide in perilare (pCCA) e distale (dCCA). Ad oggi le strategie terapeutiche sono limitate e includono, oltre alla chemioterapia basata su gemcitabina/cisplatino, farmaci a bersaglio molecolare, in caso di riarrangiamenti del gene FGFR2 e mutazioni puntiformi del gene IDH1. Tali alterazioni sono tuttavia esclusive di iCCA. Nel caso di eCCA e del carcinoma della colecisti, l’unica alterazione al momento targettabile è l’amplificazione del gene ERBB2. Claudina 18 (CLDN18) è una proteina di giunzione, valutata in diversi tumori solidi, ed è attualmente considerata un bersaglio terapeutico validato nel carcinoma gastroesofageo. Due studi indipendenti, SPOTLIGHT e GLOW, hanno portato all’approvazione dell’anticorpo monoclonale Zolbetuximab, nel carcinoma gastroesofageo avanzato. Scopo. Uno studio precedentemente pubblicato dal nostro gruppo di ricerca ha dimostrato una maggiore prevalenza di casi CLDN18 positivi (≥75% delle cellule con intensità 2+/3+) in eCCA (8.6%) e in GBC (15.6%). La seguente tesi si propone di estendere la casistica presentata nel primo studio, e di identificare eventuali profili trascrittomici differenziali nei casi positivi per CLDN18. Materiali e metodi. Dagli archivi del UOC Anatomia Patologica di Treviso sono stati collezionati 38 nuovi casi di adenocarcinoma della colecisti (GBC) 38 nuovi casi di eCCA. Per tutti i casi è stata valutata l’espressione di CLDN18 utilizzando l’anticorpo anti-CLDN18 (clone 43-14A) mediante immunoistochimica, secondo lo schema usato nel carcinoma gastrico (≥75% cellule con intensità 2+/3+). Tra gli eCCA sono stati selezionati 24 casi, da cui è stato estratto l’RNA. Gli RNA ottenuti sono stati analizzati utilizzando un pannello in grado di valutare 770 trascritti coinvolti nei processi neoplastici e nella risposta immune. Risultati. Nella nuova coorte il 13.1% dei casi di GBC sono risultati positivi per CLDN18, mentre tra i nuovi casi di eCCA il 18.4% sono risultati positivi (57.1% dCCA, 42.9% pCCA). Il 50% dei casi risultati positivi presentavano concomitanti lesioni precursore (i.e. BilIN o IPNB). 35 casi di eCCA, sono stati selezionati per la valutazione trascrittomica. Il 31.4% di questi ultimi è risultato quantitativamente inadeguato (≤1 ng/µl). I casi adeguati presentavano valore di DV200 (indice del grado di frammentazione) compreso tra 18 e 73%. Solo due casi (8.3%) presentavano DV200 inferiore a 30%: cut-off richiesto dal pannello scelto per l’analisi. L’analisi trascrittomica condotta preliminarmente in una parte della coorte ha messo in evidenza un profilo trascrittomico nettamente differente tra pCCA e dCCA. Conclusioni. Lo studio ha permesso di ampliare la casistica già precedentemente raccolta, presentando dati di prevalenza pressoché sovrapponibili per l’adenocarcinoma della colecisti, e leggermente superiori nel caso dell’eCCA, probabilmente a causa del maggior numero di pezzi chirurgici, introdotti nella nuova casistica. Lo studio ha inoltre, dimostrato come dal punto di vista trascrittomico pCCA e dCCA siano due entità neoplastiche distinte, introducendo la necessità di creare due sottogruppi anatomici al fine di identificare le differenze trascrittomiche associate alla differente espressione di Claudina.