Caratterizzazione mediante biopsia liquida delle alterazioni della pathway PI3K/AKT/PTEN nel carcinoma mammario HR+/HER2- metastatico

INTRODUCTION Breast cancer represents the most common malignancy and the leading cause of cancer-related death in women worldwide. In metastatic HR+/HER2- breast cancer, alterations in the PI3K/AKT1/PTEN genes have important therapeutic implications, as their identification enables the use of targeted pharmacological strategies. This study represents a sub-analysis of the prospective observational translational CHAMBER study, with the aim of describing the frequency and distribution of genetic alterations in this pathway. MATERIALS AND METHODS The prospective CHAMBER study includes patients with metastatic HR+/HER2- breast cancer treated across multiple Italian centers. Venous blood samples are collected at the start of each new line of therapy and subsequently processed. Circulating free DNA (cfDNA) extracted from plasma samples was analyzed by Next Generation Sequencing (NGS) using hybridization with a Kapa Custom HyperChoice panel, which covers the entire exonic regions of 45 genes of interest (including PIK3CA, AKT1, and PTEN), followed by sequencing. RESULTS A total of 149 patients were analyzed, of whom 38.3% carried at least one mutation in one of the three genes of interest (PIK3CA, AKT1, and PTEN). Specifically, PIK3CA mutations were detected in 29.5% of patients, PTEN mutations in 10.1%, and AKT1 mutations in 6.7%. The use of a panel covering the full exonic regions of the genes of interest also enabled the identification of a considerable number of rare mutations, whose characterization is essential for studying their biological effects in vivo. CONCLUSION This sub-analysis of the CHAMBER study confirms the usefulness of liquid biopsy as a less invasive approach for the molecular characterization of HR+/HER2- breast cancer, in particular for what concerns the identification of therapeutically relevant alterations of the PIK3CA, AKT1, and PTEN genes.

INTRODUZIONE Il carcinoma mammario rappresenta a livello globale la neoplasia più frequente e la prima causa di morte nel sesso femminile. Nell’ambito del carcinoma mammario HR+/HER2- metastatico, la presenza di alterazioni a livello dei geni PI3K/AKT1/PTEN presentano importanti implicazioni terapeutiche, in quanto la loro identificazione offre l’opportunità di poter utilizzare strategie farmacologiche mirate. Il presente studio rappresenta una sottoanalisi dello studio traslazionale osservazionale prospettico CHAMBER, con l’obiettivo di descrivere la frequenza e la distribuzione delle alterazioni genetiche in questo pathway. MATERIALI E METODI Lo studio prospettico CHAMBER include pazienti che presentano un carcinoma mammario metastatico HR+/HER2- trattati in multipli centri italiani. Un campione da prelievo venoso viene raccolto all’avvio di ogni nuova linea terapeutica e successivamente processato. Il DNA libero circolante (cfDNA) estratto dai campioni di plasma è stato analizzato mediante Next Generation Sequencing (NGS), mediante ibridazione con un pannello Kapa Custom HyperChoice, che include tutta la porzione esonica di 45 geni di interesse (tra cui PIK3CA, AKT1 e PTEN) e successivo sequenziamento. RISULTATI Sono stati analizzati complessivamente 149 pazienti, di cui il 38,3% presentava almeno una mutazione in uno dei tre geni di interesse (PIK3CA, AKT1 e PTEN). In particolare abbiamo riscontrato una mutazione di PIK3CA nel 29,5% dei pazienti, una mutazione di PTEN nel 10,1% dei pazienti ed una mutazione di AKT1 nel 6,7% dei pazienti. L’utilizzo di un pannello comprendente tutti gli esoni dei geni di interesse ha permesso di identificare anche un discreto numero di mutazioni rare, la cui caratterizzazione è fondamentale per poterne studiarne gli effetti biologici in vivo. CONCLUSIONE Questa sottoanalisi dello studio CHAMBER conferma l’utilità della biopsia liquida come approccio meno invasivo per la caratterizzazione molecolare del carcinoma mammario HR+/HER2-, in particolar per quanto riguarda l’identificazione di alterazioni terapeuticamente rilevanti a carico di PIK3CA, AKT1 e PTEN.