Studio dei potenziali bersagli cellulari di nuovi complessi trans-dicloro(trifenilfosfino)(N-butil,N-arilmetilen)amminici di palladio(II).

L’uso clinico del cisplatino, primo farmaco antitumorale a base metallica, è stato approvato dalla FDA nel 1978 per il trattamento del cancro alle ovaie, ai testicoli e alla vescica. Da allora, è stata dimostrata la sua efficacia contro diversi tipi di cancro, tra i quali il cancro del colon-retto, il neuroblastoma e il mesotelioma. E’ stato dimostrato che la sua azione citotossica si esplica principalmente mediante la formazione di legami crociati intra e intercatena con il doppio filamento del DNA. La formazione di questi addotti provoca alterazioni strutturali al DNA tali da indurre il blocco delle funzioni di replicazione e trascrizione. Tuttavia, la comparsa di importanti effetti collaterali, principalmente nefrotossicità e ototossicità, e lo sviluppo di resistenza intrinseca o acquisita, in molti casi ne limitano notevolmente l’uso clinico. Proprio l’elevata incidenza del fenomeno della resistenza ha orientato un notevole sforzo di ricerca nel tentativo di identificare altri complessi di coordinazione che vedano la presenza sia del platino che, in alternativa anche di altri metalli di transizione, come ad esempio il palladio. I complessi di palladio(II), in particolare, possono rappresentare una valida alternativa a quelli di platino(II) in quanto chimicamente presentano analogie nella geometria di coordinazione e nei processi di formazione dei complessi. Dal punto di vista dell’attività biologica inoltre hanno dimostrato maggiore attività citotossica rispetto ai complessi di Pt(II) sia in vivo e in vitro, anche nei confronti di linee cellulari resistenti suggerendo un meccanismo d’azione diverso rispetto a quello dei derivati del cisplatino. Alla luce di queste considerazioni, in questo progetto di tesi sono stati studiati cinque nuovi complessi trans-dicloro(trifenilfosfino)(N-butil,N-arilmetilen) amminici a base di Pd(ll), caratterizzati dalla presenza di un legante arilico sull’ammina secondaria di dimensioni crescenti. Di tutti i complessi è stata determinata l’attività antiproliferativa in vitro su un pannello di linee cellulari tumorali umane sensibili (A2780 e LN-229) e resistenti (A2780cis) al cisplatino, e su cellule umane non tumorigeniche (MeT-5A). Inoltre, per il complesso che si è dimostrato più interessante è stato approfondito il possibile meccanismo d’azione andando ad individuare potenziali bersagli cellulari mediante tecniche fluorimetriche e citofluorimetriche.