Ruolo delle N-aciletanolamine in un modello murino di iperalgesia indotta da oppioidi

Il dolore è una condizione complessa e un rilevante problema di salute pubblica a causa della sua elevata prevalenza, dei notevoli costi sanitari e sociali e delle limitate opzioni terapeutiche efficaci. Gli oppioidi sono ampiamente utilizzati per trattare il dolore acuto severo e il dolore cronico oncologico; tuttavia, il loro impiego nel dolore cronico non oncologico rimane controverso a causa dei rilevanti effetti collaterali, tra cui tolleranza analgesica, dipendenza e iperalgesia indotta da oppioidi. Quest’ultima, caratterizzata da un paradossale aumento della sensibilità dolorifica, sembra correlata a fenomeni di neuroinfiammazione e attivazione immunitaria. Comprendere questi meccanismi è fondamentale per migliorare la sicurezza e l’efficacia delle terapie a base di oppioidi. In questo contesto, numerose evidenze hanno suggerito il coinvolgimento di recettori non oppioidi, come i recettori Toll-like (TLR), e in particolare del TLR4, nel mediare processi neuroinfiammatori associati all’uso cronico di oppioidi. Sulla base di queste osservazioni, questo progetto di tesi si propone di indagare l’effetto di 2-Pentadecil-2-ossazolina (PEA-OXA), derivato ossazolinico della palmitoiletanolamide, in un modello murino di iperalgesia indotta da fentanil. Topi C57BL/6J, di entrambi i sessi, sono stati sottoposti a iniezione intraplantare di Adiuvante completo di Freund per indurre infiammazione e successivamente trattati con fentanil per indurre analgesia seguita da iperalgesia secondaria. PEA-OXA è stata somministrata intraperitonealmente un’ora prima dell’oppioide per valutare il potenziale effetto preventivo nello sviluppo dell’iperalgesia secondaria. La sensibilità termica è stata valutata con il test di immersione della coda. Quattro giorni dopo l’iniezione di fentanil i topi sono stati sacrificati per prelevare cervello e midollo spinale, in cui è stata valutata sia l’espressione genica (real-time PCR) che proteica (ELISA) di marcatori pro-infiammatori. I risultati ottenuti hanno evidenziato un effetto analgesico del fentanil un’ora dopo la somministrazione, seguito dallo sviluppo di iperalgesia secondaria, già evidente dopo quattro ore in entrambi i sessi. Nelle femmine l’iperalgesia si è risolta spontaneamente entro il primo giorno, mentre nei maschi è persistita fino al terzo giorno dopo la somministrazione di fentanil. Il trattamento con PEA-OXA ha inibito lo sviluppo dell’iperalgesia nelle femmine, mentre nei maschi ne ha anticipato la risoluzione. L’analisi dell’espressione dei marcatori pro-infiammatori nel tessuto cerebrale e nel midollo spinale non ha evidenziato differenze significative rispetto al gruppo controllo. Tuttavia, quest’analisi è stata eseguita quando l’iperalgesia era già risolta. Per valutare una possibile correlazione tra iperalgesia e neuroinfiammazione, sarà pertanto necessario eseguire l’analisi in una fase più precoce, quando l’iperalgesia è ancora evidente. In conclusione, i risultati ottenuti hanno evidenziato una diversa sensibilità al dolore tra i topi maschi e femmine, con le femmine che mostravano una sensibilità al dolore basale significativamente più elevata. Inoltre, la somministrazione preventiva di PEA-OXA ha favorito una risoluzione più rapida dell’iperalgesia.