Ligandi per strutture secondarie non canoniche di acidi nucleici: studi su modalità di legame e selettività di riconoscimento

Le strutture secondarie non canoniche del DNA sono dei target promettenti per lo sviluppo di nuovi ligandi con potenziale attività terapeutica. In questa tesi sono state analizzate due di queste strutture: i G-quadruplex (G4) e gli i-Motif (iMs). I G4 si formano in regioni genomiche ricche di guanina, mentre gli iMs si formano in sequenze ricche di citosina. Entrambe le strutture sono localizzate nei telomeri e nei promotori di geni regolatori, inclusi diversi oncogeni, e possono essere riconosciute da specifiche proteine. L’obiettivo del lavoro di tesi è stato il targeting selettivo di G4 e iMs grazie a diversi ligandi, alcuni già noti e altri nuovi. Per i G4 sono stati studiati Phen-DC3, Piridostatina e una serie di derivati degli antrachinoni. Phen-DC3 ha evidenziato un’affinità di legame per i G4 telomerici superiore a quella della Piridostatina. Tra gli antrachinoni sintetizzati, AQAp e AQAep risultano i composti con maggiore affinità per i G4. AQAp in particolare è in grado di interagire efficacemente anche con il complesso G4 repeat-vimentina. Sono stati inoltre testati ligandi capaci di riconoscere sia G4 sia iMs, tra cui BIM-Pr1, InqPr1 e una nuova serie di composti AED. BIM-Pr1 e InqPr1 mostrano entrambi attività verso il G4 telomerico. Tuttavia, InqPr1 risulta più efficace. InqPr1 presenta anche una buona affinità per gli iMs telomerici e per quelli di sequenze oncogeniche. Al contrario, BIM-Pr1 interagisce debolmente con gli iMs. I composti AED mostrano affinità per entrambe le strutture. Tra questi, AED21, AED23 e AED24 sono i ligandi più promettenti. In conclusione, il targeting di strutture non canoniche del DNA rappresenta una strategia rilevante per l’inibizione di processi correlati alla progressione tumorale. Le molecole investigate in questo progetto costituiscono un’importante base di partenza per la progettazione e sintesi di futuri ligandi più efficaci.