Modulatori CFTR a struttura ossazolica: sintesi di nuovi composti attraverso modifiche mirate

Cystic fibrosis is a rare, autosomal recessive disease among the most common, caused by a mutation in the gene responsible for the production and maturation of the CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Receptor) protein, an ATP-Binding Cassette (ABC) protein that regulates the transmembrane transport of chloride ions, thus helping maintain the water-salt balance of secretions. Its main consequence is thickening of the mucus secreted along the internal epithelia, which leads to a series of symptoms and complications throughout the body, including malfunction of various organ systems and widespread bacterial infections. If left untreated, the disease often leads to death. Therapies are divided into treating the symptoms and the causes. Regarding the latter, available drugs are divided into potentiators and correctors: the former increase the channel's opening time, thus allowing for a greater release of chloride ions; the latter aid in the proper production and maturation of the CFTR protein. The aim of this thesis project was to synthesize CFTR modulator compounds based on data from studies carried out on previously synthesized compounds that showed promising results, further exploring the structure-activity relationships concerning these chemical species.

La fibrosi cistica è una malattia autosomica recessiva rara tra le più diffuse, provocata da una mutazione del gene responsabile della produzione e maturazione della proteina CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Receptor), proteina ABC (ATP Binding Cassette) che regola il trasporto transmembrana degli ioni cloruro, contribuendo così al mantenimento dell’equilibrio idrosalino dei secreti. Essa presenta come conseguenza principale un inspessimento del muco secreto lungo gli epiteli interni, il che comporta una serie di sintomi e complicazioni diffuse in varie parti dell’organismo tra cui malfunzionamento di vari apparati e infezioni batteriche diffuse. Se non trattata, la malattia porta spesso alla morte del paziente. Le terapie si suddividono nel trattamento dei sintomi e delle cause. Per quanto riguarda queste ultime, i farmaci disponibili si dividono in potenziatori e correttori: i primi aumentano il tempo di apertura del canale permettendo quindi una maggiore fuoriuscita di ioni cloruro, i secondi invece aiutano nella corretta produzione e maturazione della proteina CFTR. L’obiettivo di questo progetto di tesi è stato quello di sintetizzare composti modulatori di CFTR basandosi sui dati tratti da studi effettuati su composti precedentemente sintetizzati che hanno mostrato risultati promettenti, esplorando ulteriormente i rapporti struttura-attività riguardanti tali specie chimiche.