Valutazione dell'effetto della psilocibina in modelli preclinici di fibrosi epatica

La psilocibina e il suo metabolita attivo, la psilocina, sono alcaloidi noti per la loro attività psichedelica, mediata principalmente dall’agonismo sul recettore serotoninergico 5-HT2A. Oltre al crescente interesse per le loro applicazioni in ambito psichiatrico, recenti evidenze suggeriscono un potenziale impiego anche nel trattamento di patologie metaboliche ed epatiche, con particolare riferimento allo spettro della Steatotic Liver Disease (SLD). Studi preclinici hanno dimostrato che dosi non psichedeliche di psilocibina riducono significativamente l’accumulo lipidico epatico in topi alimentati con una dieta ad alto contenuto di grasso e fruttosio (HFHFD), evidenziandone l’effetto anti-steatotico. Inoltre, è stato dimostrato tramite FLIPR assay che la psilocina è un antagonista del recettore 5-HT2B, la cui attivazione è frequentemente associata a fenomeni pro-fibrotici in diversi tessuti. Alla luce di tali osservazioni, è stato quindi indagato il potenziale effetto anti-fibrotico della psilocibina in modelli preclinici di steatoepatite associata a disfunzione metabolica (Metabolic Associated Steatohepatitis, MASH), la quale si presenta come progressione della malattia epatica associata a disfunzione metabolica (Metabolic dysfunction-associated Steatotic Liver Disease, MASLD). In vitro è stata impiegata la linea cellulare LX2, linea di cellule stellate epatiche che a seguito di uno stimolo pro-fibrotico, viene attivata costituendo un modello di fibrosi epatica. In questo modello, il trattamento con psilocina (10µM) ha ridotto significativamente l’espressione di α-SMA e COL1A1, marcatori di attivazione delle cellule stellate la cui fluorescenza è stata valutata mediante saggio di immunocitochimica. Inoltre, a livello trascrizionale è stato possibile evincere una diminuzione dell’espressione genica di ACTA2 e MMP2 tramite tecnica rtPCR. In seguito, è stato allestito un modello murino di MASH alimentando topi C57BL/6 con una dieta denominata GAN, arricchita in grassi, fruttosio e colesterolo, per 22 settimane, con lo scopo di ottenere uno stato precoce di fibrosi e infiammazione. Un gruppo di topi è stato trattato per le ultime 17 settimane di dieta con una bassa dose di psilocibina tramite gavage orale quotidiano. Tale trattamento ha determinato una riduzione marcata di steatosi macro- e micro-vescicolare nel fegato, come evidenziato dalla colazione istologica con ematossilina-eosina. Inoltre, è stata dimostrata una riduzione dell’espressione genica di ACTA2 tramite rtPCR nel tessuto epatico. Il GRID-hanging test, eseguito ogni 4 settimane, ha dimostrato un rallentamento della perdita della funzionalità muscolare negli animali trattati con psilocina rispetto agli animali non trattati alimentati con dieta GAN. In conclusione, i dati ottenuti con questa tesi dimostrano l’effetto anti-fibrotico della psilocibina, grazie a evidenze ottenute sia in vitro che in vivo, supportando ulteriori indagini per un suo impiego terapeutico nella prevenzione della progressione da MASLD a MASH.