SINTESI E CARATTERIZZAZIONE DEL (3R,4S)-PICENADOLO E DI ANALOGHI STRUTTURALI COME ANTAGONISTI DEL RECETTORE NMDA NEL TRATTAMENTO DELLA DEPRESSIONE

Major depressive disorder (MDD) constitutes a highly debilitating psychiatric condition, characterized by a loss of interest in daily activities, anhedonia, and marked alterations in mood. It also represents one of the most prevalent psychiatric disorders worldwide. As a multifactorial disease, its underlying pathophysiological mechanisms are complex and remain only partially elucidated. At present, the standard pharmacological treatment is based on the monoaminergic hypothesis and encompasses three main classes of agents: selective serotonin and norepinephrine reuptake inhibitors (SSRIs and SNRIs), tricyclic antidepressants, and monoamine oxidase inhibitors (MAOIs). Nevertheless, a considerable proportion of patients fails to respond adequately to these therapeutic options, which are further limited by a clinically significant latency of onset. The demand for antidepressants with a more rapid onset of action has prompted the investigation of alternative hypotheses regarding the pathogenesis of depression, including dysregulation of the hypothalamic–pituitary–adrenal axis, the neurotrophic hypothesis, and the inflammatory hypothesis. In this context, an innovative pharmacological agent has recently been introduced: the S-enantiomer of ketamine, known as esketamine and marketed as Spravato®. Esketamine acts as a non-competitive antagonist of the N-methyl-D-aspartate receptor (NMDAR) and was developed in accordance with the so-called glutamatergic hypothesis. According to this model, MDD is associated with alterations in glutamatergic neurotransmission, specifically involving hyperactivation of NMDARs. Excessive stimulation of these receptors induces an abnormal increase in intracellular Ca²⁺ levels, leading to impaired synaptic functioning and the onset of excitotoxicity, a phenomenon responsible for cellular injury and neuronal death. Currently, esketamine is primarily available as a nasal spray for the management of treatment-resistant major depressive disorder. However, its clinical use is limited by the potential for abuse and dependence, as well as by the occurrence of psychotomimetic side effects. Consequently, there is a pressing need to develop novel compounds capable of exerting comparable antidepressant effects while offering improved safety and tolerability profiles. In view of this, research is focused on the development of alternative NMDAR uncompetitive antagonists, such as (S)-methadone and picenadol. Picenadol is an opioid analgesic developed in the 1970s as a racemic mixture composed of (3S,4R)-picenadol and (3R,4S)-picenadol, respectively opioid agonist and antagonist. Even though the available literature is limited, both enantiomers have been reported to display some NMDAR antagonist activity, thereby rendering picenadol a promising starting point for the design of next-generation antidepressant molecules. Based on this, the aim of the present thesis project is the optimization of a stereoselective synthesis for accessing optically pure (3R,4S)- enantiomer of picenadol, together with the preparation of a small library of structurally related analogues. These compounds will be subjected to in vitro assays to assess their activity toward NMDARs, with the goal of identifying promising candidates for the development of innovative antidepressant agents.

Il disturbo depressivo maggiore rappresenta una patologia estremamente debilitante, caratterizzata da perdita di interesse per le attività quotidiane, anedonia e marcati cambiamenti dell’umore. Si tratta inoltre di una delle condizioni psichiatriche più diffuse a livello mondiale. Essendo una malattia multifattoriale, i meccanismi fisiopatologici alla base risultano complessi e non ancora del tutto chiariti. Attualmente, la terapia farmacologica di riferimento si fonda sulla teoria monoaminergica e comprende tre principali classi di farmaci: gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina e noradrenalina (SSRI, SNRI), gli antidepressivi triciclici e gli inibitori delle monoamino ossidasi (IMAO). Tuttavia, una quota significativa di pazienti non risponde adeguatamente a tali trattamenti e, inoltre, queste terapie presentano una latenza di risposta clinicamente rilevante. La necessità di sviluppare farmaci a più rapida insorgenza d’azione ha stimolato lo studio di ipotesi alternative sulla patogenesi della depressione, tra cui quelle legate all’asse ipotalamo-ipofisi-surrene, alla teoria neurotrofica e a quella infiammatoria. In questo contesto, è stato recentemente introdotto un farmaco innovativo: l’enantiomero (S)- della ketamina, noto come esketamina e commercializzato come Spravato®. Si tratta di un antagonista non competitivo dei recettori N-metil-D-aspartato (NMDA), sviluppato sulla base della cosiddetta teoria glutammatergica. Secondo tale teoria, nel disturbo depressivo si osserva un’alterazione della via del glutammato con iperattivazione dei recettori NMDA. L’eccessiva stimolazione di questi recettori determina un aumento della concentrazione intracellulare di Ca²⁺, con conseguente compromissione della funzionalità sinaptica ed esordio del fenomeno di eccitotossicità, responsabile di danno cellulare e morte neuronale. Attualmente l’esketamina è disponibile principalmente come spray nasale per il trattamento della depressione maggiore resistente ai farmaci tradizionali. Tuttavia, il suo impiego è limitato dal potenziale rischio di abuso e dipendenza, oltre che dagli effetti psicomimetici: ne consegue la necessità di sviluppare nuove molecole capaci di agire con lo stesso meccanismo antidepressivo, ma con un profilo di sicurezza e tollerabilità migliore. Alla luce di ciò, la ricerca si sta muovendo verso lo sviluppo di alternativi antagonisti non competitivi del recettore NMDA, come (S)-metadone, e picenadolo. Il picenadolo è un analgesico oppioide sviluppato negli anni ‘70 come miscela racemica composta dai due enantiomeri (3S,4R)-picenadolo e (3R,4S)-picenadolo, che agiscono rispettivamente come agonista e antagonista del recettore oppioide. Sebbene la letteratura a riguardo sia limitata, entrambi gli enantiomeri sembrano mostrare attività antagonista anche nei confronti dei recettori NMDA, rendendo questa molecola un punto di partenza promettente per lo sviluppo di nuovi agenti antidepressivi. Pertanto, l’obiettivo di questo progetto di tesi è l’ottimizzazione di una sintesi stereoselettiva per l’ottenimento dell’enantiomero otticamente puro (3R,4S)-picenadolo, insieme alla preparazione di una piccola libreria di analoghi strutturali per investigare la relazione struttura-attività di questo chemotipo sul recettore NMDA. Tali composti verranno testati in vitro per determinarne l’attività nei confronti dei recettori NMDA, con lo scopo di identificare potenziali candidati antidepressivi innovativi.